Комбинированноеиспользование антидепрессантов и нейролептиков при аффективных расстройствах ишизофрении: показания к назначению, побочные эффекты и осложнения Если сравнить монотерапию и комбинированное использование психотропных средств для лечения психических расстройств, то монотерапияпредставляется более простым и безопасным методом. Однако в повседневной клинической практике использование только одного препарата бывает в большинствеслучаев невозможно. Это связано со следующими обстоятельствами: 1) не все элементы психопатологического состояния бывают доступны воздействию одногопрепарата; 2) побочные эффекты, возникающие при применении одного препарата, требуют присоединения других средств для их купирования; 3) существуютпсихопатологические состояния, которые не реагируют на монотерапию и отвечают только на комбинацию препаратов. При этом комбинированная терапия требуетбольшего внимания как со стороны врача из-за возможного неблагоприятного взаимодействия препаратов между собой и как следствие усиления побочныхэффектов и снижения эффективности, так и со стороны больного из-за значительного усложнения режима приема препаратов и большей вероятностинеправильного применения лекарственных средств и даже отказа от терапии. Одним из частых методов комбинированной терапии является сочетанное применениеантидепрессантов (АД) и нейролептиков (НЛ) - двух важнейших классов психотропных препаратов/Согласно данным зарубежных исследований, эта комбинацияприменяется у 20% психически больных. Чаще всего эту комбинацию назначают при лечении шизофрении и аффективных расстройств. Клинические испытаниякомбинированного назначения АД и НЛ при аффективных расстройствах и шизофрении немногочисленны. Тем не менее обобщение имеющихся научных данных может помочь вответе на важный практический вопрос: в каких клинических ситуациях назначение комбинированной терапии оправдано и может дать положительный эффект, а в какихследует отдавать предпочтение монотерапии. Частота комбинированного назначения АД и НЛ при шизофрении и аффективных расстройствах В отделе психофармакологии НЦПЗ РАМН был проведен анализ частоты комбинированного использования АД и НЛ при шизофрении и аффективныхрасстройствах. Материалом этого анализа послужили данные эпидемиологических карт проведенного в отделе геронтопсихиатрии НЦПЗ РАМНклинико-эпидемиологического исследования, методика которого и общая характеристика обследованных больных были подробно описаны ранее. Проведенный анализ показал,что АД и НЛ в комбинации друг с другом использовали в 41,5% всех курсов психофармакотерапии. Было установлено, что при приступообразной шизофрениикомбинированное лечение АД и НЛ назначали в 50,6% всех курсов, НЛ - в 41,4% и АД - в 2,3%- При монополярных депрессиях комбинированную терапию назначали в57,4% всех курсов, АД - в 30,9% и НЛ - в 7,3%. Механизмы и клинические последствия взаимодействия АД и НЛ При комбинированном назначении АД и НЛ клиническиепроявления их активности могут отличаться от описанных при монотерапии каждого препарата в отдельности. Это связано, в частности, с их фармакокинетическим ифармакодинамическим взаимодействием. Термин "фармакокинетичес-кое взаимодействие" предполагает способность одного препарата влиять наабсорбцию, распределение, метаболизм или выведение другого. Фармакодинамическим называется такое взаимодействие лекарственных веществ, когда одно из нихизменяет процессы генерации и реализации фармакологического эффекта другого. Фармакокинетическое и фар-макодинамическое взаимодействие препаратов не всегдаимеет характерный спектр клинических проявлений: во-первых, могут включаться различные компенсаторные механизмы и, во-вторых, между двумя лекарствамиодновременно могут развиваться несколько типов взаимодействия. Кроме того, в реализации клинического эффекта важную роль играют и дополнительные факторы: 1)возраст; 2) наличие соматических заболеваний, например, сопровождающихся ги-пертермией; 3) наследственные особенности, например активность печеночныхферментов. Один из наиболее важных механизмов фармакокинетиче-ского взаимодействия связан со способностью некоторых АД и НЛ блокировать активностьмикросомальных ферментов печени (система цитохрома Р-450). Результатом такой блокады может быть замедление биотрансформации других препаратов и повышение ихконцентрации в плазме крови. Это может приводить к повышению концентрации препаратов в крови до токсической и как следствие появлению токсическихреакций. Среди психотропных препаратов наибольшей способностью ингибировать эти ферменты обладают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, причемпрепараты существенно различаются по силе данного эффекта (табл. 1). Наиболее мощными ингибиторами являются пароксетин и флуоксетин, менее выраженный эффектоказывает флувоксамин, наименьшее влияние - сертра-лин и циталопрам. Активными ингибиторами микросомальных ферментов печени являются также некоторые НЛ, вчастности фенотиазины (аминазин, перфеназин). На этапе распределения в организме АД и НЛ могутвзаимодействовать при связывании с белками. Сила связывания с белками у разных препаратов различна, и конкурентное взаимодействие за точки связывания можетприводить к повышению свободной фракции препарата, обладающего меньшим аффинитетом, и как следствие усилению побочных эффектов. Особенно важен этотэффект при использовании препаратов, интенсивно связывающихся с белками (трицик-лические АД, нефазодон, ребоксетин). Некоторые НЛ (флу-феназин,аминазин, галоперидол) способны вытеснять АД на белках. В клинико-фармакокинетических исследованиях, результатыкоторых были обобщены в ряде зарубежных обзоров, было показано, что при комбинированном назначении три-циклических АД с НЛ из группы фенотиазинов можетнаблюдаться увеличение концентрации как АД, так и НЛ (табл. 2). Галоперидол существенно повышает концентрацию трицик-лических АД. В то время как назначениетрициклических АД в комбинации с тиоксантенами, а также с атипичными НЛ (оланзапин, зотепин, сертиндол, кветиапин) не приводит к значительному изменениюфармакокинетических показателей. При комбинированном назначении АД из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина наблюдается повышениеконцентрации и снижение клиренса как традиционных (тиоридазин, перфеназин, галоперидол), так и атипичных НЛ (см. табл. 2). Важно подчеркнуть, чтоповышение концентрации препаратов при их взаимодействии отнюдь не обеспечивает пропорционального увеличения терапевтического эффекта. Как уже упоминалось,наиболее важным и рискованным клиническим последствием сочетанной терапии является увеличение риска их побочных эффектов, особенно тех, для которыхдоказана их зависимость от дозы препарата (холинолитические, седативные). Кроме того, при превышении допустимых терапевтических концентраций возможно развитиетяжелых токсических реакций. Таблица 1. Препараты - ингибиторы изоферментов цитохрома Р-450 и их влияние на метаболизм АД и НЛ Изоферменты цитохрома Р-450 Ингибиторы Метаболизируемые АД и НЛ
Процессы фармакодинамического взаимодействия АД и НЛ изучены значительно хуже, чем фармакокинетического. Многие представления оклинических эффектах этого взаимодействия носят гипотетический характер. Первичные фармакологические эффекты НЛ и АД на катехоламинерги-ческую исеротонинергическую системы противоположны: НЛ понижают активность допамина за счет блокады пре- и постсинаптических допаминергических (D2) рецепторов илипостсинаптических серотонинергических (5-НТ2) рецепторов, а АД усиливают активность норадренергической, серотонинергической и в меньшей степенидопаминергиче-ской нейротрансмиттерных систем. С.Н.Мосолов, обобщая данные зарубежных исследований, делает вывод, что блокада обратного захвата допаминаАД может вести кснижению эффективности НЛ, усилению психотической симптоматики, но при этом к уменьшению проявлений лекарственного паркинсонизма.С другой стороны, НЛ могут вызывать или усугублять целый ряд симптомов, характерных для депрессивных состояний (моторная заторможенность, снижениеэнергии, ангедония). Фармакодинамическое взаимодействие может осуществляться и на уровне блокады периферических рецепторов, что определяет в некоторых случаяхпотенции-рование их побочных эффектов, например холинолитичес-ких или седативных. Эффективность и переносимость комбинированной терапии АД и Н
