Лечение нейролептическими препаратами больных шизофренией Кпроблеме отграничения новых нейролептиков от классических. Сопоставлениеклинического и нейрохимического подхода Введение Новые, или атипичные, нейролептики за последние годы сталинеотъемлемой частью лечения больных шизофренией. Причины популярности этих соединений у психиатров хорошо известны и сводятся, во-первых, к отсутствиювозникновения неврологических побочных эффектов, характерных для классических нейролептиков, во-вторых, обусловлены и тем, что при их применении можнорассчитывать на наступление какого-то улучшения у больных шизофренией с явлениями терапевтической резистентности и негативнойсимптоматикой. Курабельна ли негативная симптоматика? Общеизвестно, что негативную симптоматику у больныхшизофренией ранее было принято рассматривать как инкурабельную. Более того, классические нейролептики в зависимости от уровня применяемой дозы моглипривносить в психопатологическую картину психоза изменения, которые сами по себе можно было принять за негативные явления, или дефект. Не случайно в этойсвязи некоторые авторы говорили о развитии фармакогенной депрессии или даже фармакогенного дефекта. Это наиболее часто возникало при применении высоких дозхлорпромазина (аминазина). Облик подобных "залеченных" аминазином больных шизофренией хорошо известен и не требует повторного описания. Целесообразно подчеркнуть, что для традиционных нейролептических препаратов вообще характерна закономерность, связывающаядиаметрально противоположные эффекты с уровнем применяемых доз. Так, неоднократно подчеркивалось, что в малых дозах традиционные нейролептики, такиекак трифлуоперазин, этаперазин, фторфеназин, галоперидол оказывают стимулирующее, активирующее, растормаживающее действие, тогда как по мереповышения дозы усиливается собственно антипсихотический эффект и более вероятно развитие седации. Связывание различными нейролептиками 5-НТ2А-рецепторов, D2-ДА-рецепторови отношение связывания 5-НТ2А/D2-ДА (по данным из статьи Richelson, 1996) Препарат Блокада 5- НТ2А- рецепторов Блокада D2-ДА- рецепторов Отношение блокады 5- НТ2А/D2-ДА Сертиндол 260 220 1,18 Рисперидон 170 33 5,15 Хлорпромазин 71 5,3 13,4 Клозапин 63 0,56 112,5 Локсапин 59 1,4 42,14 Оланзапин 25 9,1 2,75 Флуфеназин 5,3 125 0,04 Тиордазин 4,5 3,8 1,18 Галоперидол 2,8 25 0,11 Цис-тиотиксен 0,8 222 0,004 Кветиапин 0,34 0,63 0,54 Молиндон 0,02 0,8 0,025 Вообще, соотношению стимулирующего и седативного компонентов придавалось едва ли неосновополагающее значение, и с учетом этих компонентов создавались различные клинические классификации не только нейролептиков, но и антидепрессантов, итранквилизаторов. Это привело к рекомендациям по назначению малых доз классических нейролептиков больным шизофренией с явлениями вялости,заторможенности, при снижении психической активности и различной степени выраженности апатоабулических состояний. При выраженном дефекте стремилисьназначать препараты с сильным растормаживающим компонентом в спектре действия, в частности, тиопроперазин (мажептил), пипотиазин (пипортил), перфеназин(этаперазин), сульпирид (эглонил) и флупентиксол (флуанксол). Существенно, что некоторые из традиционных нейролептиков,такие как тиоридазин, сульпирид и флупентиксол в субтерапевтических дозах, т.е. в недостаточных для наступления собственно антипсихотического эффекта,оказывали и антидепрессивное действие. Не случайно, наверное, это позволило некоторым авторам назвать их переходными, в том смысле, что они занимаютпромежуточное место между нейролептиками и антидепрессантами. Возникает закономерный вопрос, можно ли указанный вышеактивирующий, растормаживающий эффект некоторых классических нейролептиков считать антинегативным? Иначе говоря, насколько правомерно считать некоторыестарые хорошо известные нейролептики атипичными? Критерии негативной симптоматики Для ответа на него необходимо кратко остановиться накритериях негативной симптоматики и рассмотреть основные негативные симптомы, которые принято выделять в современных психометрических шкалах, а такжеустановить возможные различия в спектре действия атипичных и классических стимулирующих нейролептиков. Но вначале целесообразно напомнить определение атипичного нейролептика. К ним относят препараты, эффективно устраняющие как продуктивную,так и негативную симптоматику и не вызывающие побочных неврологических эффектов (Meltzer, 1996). Единого разделяемого всеми авторами понятия негативной симптоматики просто не существует. Единство затрагивает лишь то, чтобольшинство исследователей единодушно признает, что существует, по крайней мере два типа негативной симптоматики – первичная, обусловленная непонятой покасущностью шизофренического процесса, и вторичная, вызванная продуктивной, аффективной симптоматикой либо даже побочным действием нейролептиков (Marneros,1997). С другой стороны, вопрос о том, какие именно признаки шизофренического процесса должны считаться негативными, остается до конца нерешенным, и разными авторами решается различно в зависимости от используемых психометрических шкал. Так, в шкале PANSS к ним относят притупленный аффект, эмоциональный аутизм, снижение коммуникационных способностей (плохой раппорт),социальную отгороженность, нарушения абстрактного мышления, снижение спонтанности и непрерывности речи и стереотипное мышление (Kay и соавт., 1987),тогда как в шкале SANS – алогию, аффективное уплощение, апатию, ангедонию, асоциальность и нарушения внимания (Andreasen, 1989). Еще больше разночтений в отношении негативной симптоматики существует в шкале BPRS (Overall и Gorham, 1962). Не останавливаясь на всехэтих противоречиях, отметим, что, на наш взгляд, они имеют объективные трудности, среди которых основное место занимает слабая структурированностьнегативной симптоматики по сравнению с продуктивной. Здесь мы имеем в виду то, что четких границ между отдельными негативными симптомами провести простоневозможно и выделение какого-нибудь одного признака среди других подразумевает неизбежное вторжение в семантическое поле других признаков и т.д. Влияние атипичных нейролептиков на негативную симптоматику Возвращаясь к атипичным и классическим нейролептикам, следует учитывать так называемые негативные признаки, на которые они оказываютблаготворное действие. При этом, если классические препараты могут приводить к повышению психической активности больных, что находит своевыражение в снижениивялости, заторможенности и за счет этого отгороженности, то атипичные нейролептики, на наш взгляд, в значительной мере улучшают коммуникационныеспособности больных шизофренией, что их и отличает от традиционных препаратов. В этой связи показательны наши неопубликованные данные.Рисперидон и кветиапин в течение 6-недельного курса терапии приводили к снижению выраженности двух так называемых речевых негативных признаков. Приэтом "снижение спонтанности и непрерывности в беседе" снижалось на 59 и 53% соответственно, а редукция другого признака – "снижениеобщительности" – для препаратов составила 52 и 34% соответственно. В то же время самым торпидным и мало обратимым был признак "нарушения абстрактногомышления", который снижался на 24 и 25%. Здесь могут обоснованно возникнуть возражения, что улучшениекоммуникационных функций у больных шизофренией может носить вторичный характер и возникать за счет первичного стимулирующего эффекта. Тем не менее следуетиметь в виду, что при терапии новыми препаратами возникало не просто усиление малопонятной речевой продукции, как можно было ожидать при применениитрадиционных стимулирующих препаратов, а нормализовалось использование речевых функций по своему назначению. Речь приобретала все более и более содержательныйоттенок, начинала нести определенную семантическую информацию, чего не наблюдалось при использовании старых нейролептиков. Этому в какой-то мересоответствовало и улучшение показателя "нарушения абстрактного мышления", хотя они были менее выражены. Более того, как оказалось, по мере длительного применения рисперидона (до 1 года) наблюдается нормализация одного из нейрокогнитивныхтестов, отражающего способность давать адекватные ассоциации и осуществлять беглую речь (см. далее). Это в определенной мере также подтверждаетпредположение о первичном тропизме атипичных нейролептиков к измененным функциям речи у больных шизофренией. Таким образом, атипичные нейролептики в отличие от традиционных препаратов кардинально изменяют функцию речевого общения у больныхшизофренией. Это, вероятно, и является одним из атрибутов атипичных нейролептиков, хотя данное предположение нуждается в специальныхисследованиях. Значение характера побочных эффектов Переходя к значению характера побочных неврологическихэффектов, следует отметить, что часть старых активирующих нейролептиков (перфеназин, фторфеназин, тиопроперазин, флупентиксол) по мере повышения дозприводят к появлению классическо
