ДНІПРОПЕТРОВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ О. ГОНЧАРА
______________Факультет біології,екології та медицини______________
(повна назва кафедри)
КУРСОВА РОБОТА
на тему
АНТИОКСИДАНТНІ ФЕРМЕНТИ ЦНС ПРИ МЕТАБОЛІЧНИХ РОЗЛАДАХ
Студента (ки) __5__ курсу ______ групи
напряму підготовки____________________
_____6.040102 біологія_________________
_____________________________________
спеціальності_____7.04010205___________
______ біохімія _______________________
___ _Горяєва Я. І. ______________
(прізвище та ініціали)
Керівник канд. біол. наук, доцент Кириченко С. В._______________________
(посада, вчене звання, науковий ступінь, прізвище та ініціали)
Кількість балів____________
Національна шкала ________
Оцінка ECTS _____________
Члени комісії : __________ ___Штеменко Н. І. ___
(підпис) (прізвище та ініціали)

__________ __Ушакова Г. О.______
(підпис) (прізвище та ініціали)

_________ ____Клименко О. Ю.__
(підпис) (прізвище та ініціали

м. Дніпропетровськ, 2012 р.
Зміст.
Вступ………………………………………………………………….…. 3
Метаболічні розлади при канцерогенезі…………………………… 4
Метаболічні розлади обмінів в організмі. .…………………... 6
Окcидативний стрес при захворюваннях ЦНС…………………… 12
Система антиоксидантного захисту……………………………….. 15
Антиоксидантні ферменти нервової системи………………. 16
Каталаза………………………………………………………... 17
Супероксиддисмутаза……………………………………..…. 18
Дослідження оксидативного стресу при канцерогенезі……….…. 19
Засоби корекції оксидативного стресу при канцерогенезі. ……... 21

Заключення…………………………………………………………….. 27
Список літератури…………………………………………………....... 28
Вступ.
Перебіг метаболічних шляхів у організмі знаходиться під постійним контролем різних регуляторних систем. Однією з таких систем, дія якої реалізується на клітинному рівні, є гормональна регуляція.
Структурно-функціональна організація цієї системи, як власне і регуляція її дії, є складною і багаторівневою. Вивчення біохімічних аспектів ферментативної регуляції метаболічних процесів є необхідною і важливою складовою формування у майбутніх лікарів цілісної картини щодо дії ферментів на організм людини.
Хімізація промисловості і сільського господарства призвела до зростання дії різних хімічних чинників на організм людини і тварин. Це обумовлено значним забрудненням навколишнього середовища різними токсикантами, збільшенням вмісту нітратів і нітритів у продуктах харчування. Кожний із вказаних чинників проявляє негативний вплив на обмін речовин і функції в організмі людини і тварин, який залежить від їх дози та специфічної фізіологічні токсичної дії. Зокрема, чотирьоххлористий вуглець є сильним гепатотоксичним чинником, що викликає жирове переродження і некроз печінки [49]. В основі патогенної дії чотирьоххлористого вуглецю лежить його здатність піддаватись у печінці метаболічним перетворенням, в результаті яких утворюються високоактивні радикали (CCl3, HOCl, Cl), здатні утворювати активні форми кисню (АФК), що ініціюють процеси перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) та білків, викликають пошкодження клітинних мембран і макромолекул [34], вихід у цитоплазму лізосомальнихгідролаз та поступлення у кровообіг токсичних продуктів [35].
Актуальність проблеми порушення метаболізму з подальшими змінами біохімічних показників очевидна, при постійному зростанні кількості хвороб викликаних вільними радикалами та ксенобіотичними чинниками, вивчення впливу окисного стресу може відкрити метод уникнення відхилень нормальних показників крові та захворювання нервової системи пов’язаних з цим, що є досить важливим на сьогоднішній день[4].
Метаболічні розлади при канцерогенезі.
Канцерогени відповідальні за виникнення до 80-90% усіх злоякісних пухлин людини. Канцерогенез в даній час більшістю дослідників розглядається як багатостадійний процес, в якому слід розрізняти 3 головні стадії: ініціацію, промоцію та прогресію. Прийнято вважати,що існують 2 типи агентів, що розрізняються за механізмами своєї дії:ініціатори та промотори. Дія ініціаторів необоротна, дія промоторів до певного моменту оборотна. Виявилося, що більшість «сильних» канцерогенів володіють і ініціюючими, і промоторними властивостями, а всі промотори, за рідкісними вийнятками, проявляють канцерогенну активність, якщо їх застосовувати у високих дозах і досить довго[25,37].
В результаті виникнення канцерогенезу головним є зміна клітинної мембрани. У пухлинних клітин зменшується площа поверхні зіткнення, зменшується кількість контактів, що забезпечують адгезивність клітинних мембран, міняється склад мембранних глікопротеїдів - коротшають вуглеводні ланцюги. У клітці починають синтезуватися, невластиві зрілим клітинам ембріональні білки, підвищується кількість фосфотірозінов. Все це призводить і до порушення властивостей контактного гальмування, підвищується лабільність, плинність мембрани. У нормі клітини, вступаючи в контакт один з одним припиняють розподіл (має місце саморегуляція процесу розподілу). У пухлинних клітинах відсутність контактного гальмування призводить до нестримної проліферації.
Атипізм енергетичного обміну проявляється в переважанні гліколізу - більш древнього шляху метаболізму. У пухлинних клітинах спостерігається негативний ефект Пастера тобто інтенсивний анаеробний гліколіз при зміні анаеробних умовах на аеробні не знижується, а зберігається (посилення гліколізу в пухлинних клітинах обумовлює їх високу виживаність в умовах гіпоксії). Пухлина активно поглинає поживні речовини. Спостерігається феномен субстратних пасток, який полягає в підвищенні спорідненості ферменту до субстрату (глюкози), в пухлинних клітинах в 1000 разів підвищується активність гексокінази. Клітини пухлини є також пасткою для білка що також призводить до кахексії.
Переважання гліколізу призводить до підвищення концентрації молочної кислоти в клітинах пухлини, характерний ацидоз, що призводить до порушення життєдіяльності самої клітини (зона некрозу розташована звичайно в центрі пухлини).[27]
Атипізм регуляції росту і диференціювання пухлинних клітин. Процеси зростання, диференціювання розподілу в нормі знаходяться під контролем центральної ендокринної регуляції, яка здійснюється соматотропний гормоном, гормонами щитовидної залози, інсуліном. Крім цих загальних факторів, в кожної тканини існують свої чинники зростання і диференціювання (чинник зростання епідермісу, тромбоцитарний фактор, інтерлейкін). Індукція зростання і диференціювання починається з взаємодії чинника зростання з рецептором чинника зростання на клітинній мембрані (в пухлинної клітці цей етап може бути порушений). На наступному етапі утворюються вторинні посередники - циклічний аденозин і гуанозинмонофосфат, причому для нормального росту і диференціювання характерне переважання циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Освіта циклічного гуанозинмонофосфату поєднується з посиленням проліферації. У пухлинних клітинах це типова ознака. На наступному етапі утворюються активні протеїнкінази, функція яких фосфорилування клітинних білків. У нормі протеїнкіназифосфорилируют білки по серин, треонін, гістидин. У пухлинної тканини протеїнкіназитирозизалежні, тобто фосфорилування білків йде по тирозину. Стимуляція проліферації пов'язана з утворенням білків, фосфорильованих по тирозину. [28, 38]
Регуляція росту і диференціювання пухлинної клітини пов'язана також з кальцій-залежної протеїнкінази. У нормі кальцій-залежна протеїнкіназа виконує функцію модулятора, на врівноважує процеси росту і диференціювання. Для пухлинної клітини завжди характерна гіперреактивністьпротеїнкінази, при цьому вона виконує роль індуктора проліферації, вона стимулює утворення фосфотирозину і підсилює безконтрольне розмноження клітин. [29,30,31].
Метаболічні розлади обмінів в організмі.
Для процесу метаболізму важливі не тільки внутрішні процеси синтезу - розщеплення органічних речовин, але і правильно сформоване збалансоване харчування, що поставляє організму всі необхідні матеріали для саморегенерації, а так само важливий рівень витрати енергії, що виробляється організмом.
Недооцінка метаболізму може привести до масивних розладах у всіх життєво важливих системах людського організму. Більшість проблем серцево-судинної системи, травної системи починаються з порушення метаболізму. Рекомендації грамотного дієтолога в комплексі з широким обстеженням можуть допомогти не тільки виявити існуючі проблеми, але й уникнути можливих проблем в майбутньому[3].
Потрапляючи в наш організм, білки спочатку виявляються в ротовій порожнині, де ферменти слини нічого з ними вдіяти не можуть, і потім потрапляють у шлунок. У шлунку, виділяється шлунковий сік, який містить найрізноманітніші ферменти, соляну кислоту і деякі інші речовини. Завдяки багатому набору ферментів, більшість білків перетравлюються там. Деякі амінокислоти, отримані в результаті травлення, використовуються для синтезу білків організму, а інші перетворюються на глюкозу. Ферменти які розщеплюють білки називаються протеазами.
Виражений дефіцит інсуліну супроводжується негативним азотистим балансом і різким білковим виснаженням. При ювенільному інсулін – залежному діабеті частим ускладненням у разі некомпенсованого захворювання є затримка росту. Такі порушення не викликають подиву, бо інсулін, якщо він присутній у нормальних кількостях, стимулює синтез білка і поглинання амінокислот м'язами і гальмує витрати білка і вивільнення амінокислот м'язовою тканиною [11].
Порушення білкового обміну позначаються і на глюконеогенезі, оскільки зайва продукція глюкози при діабеті, що супроводжується кетозом частково залежить від підвищення утилізації, утворюються з білка попередників. При інсулінозалежному діабеті з легко або помірно вираженої гіперглікемії змінюється вміст амінокислот в крові, їх поглинання печінкою і вивільнення м'язами. При спонтанному діабеті неодноразово відзначали зниження концентрації (аланіну) у плазмі і підвищення концентрації амінокислот. Незважаючи на зниження рівня аланіну в плазмі, поглинання цієї глюкогенной амінокислоти та інших попередників глюкози печінкою збільшується в 2 рази і більше. Внаслідок такого підвищення поглинання субстратів на частку глюконеогенеза доводиться більше 30-40% від загальної продукції глюкози печінкою, тоді як у здорової людини ця величина складаючи 15-20%.
Порушення білкового обміну при діабеті посилюються тим, що амінокислоти, захоплені м'язовою тканиною, не включаються до білків, а переважно розпадаються. Гальмування синтезу білка з амінокислот є передумовою для утворення з них вуглеводів. При цукровому діабеті утворення вуглеводів з білка, значно збільшується. Неоглюкогенез з білка збільшується під впливом АКТГ і глюкокартикоідів. Зміна нейроендокринної регуляції обмінних процесів призводить до порушення білкового складу плазми крові. Це виражається в зменшенні вмісту альбумінів, підвищення альфа-2, В-і Y-глобулинів.
Порушується обмін глікопротеїдів, що проявляється в підвищенні в сироватці крові альфа-2-глікопротеїдів, а також гексод, пов'язаних з білками. Порушення обміну глікопротеїдів обумовлено, з однієї сторони, дефіцитом інсуліну, а з іншого - порушенням функції гіпофіза, наднирників і статевих залоз. В процесі перетворення білка у вуглеводи утворюється аміак, сечо-вина та інші продукти розпаду. У зв'язку з цим при неізлікованим або де-компенсованому ЦД виникає гіперазотемії з подальшою гіперазотуріею. Остання обумовлена ??посиленим утворенням аміаку як у печінці, так і в нирках з глютамина [11].
Як і білки, ліпіди починають розкладатися тільки в шлунку, та й то - далеко не всі ліпіди, а тільки найпростіші. Далі розкладання ліпідів відбувається в кишечнику. Потрапляючи в кишечник, їжа, змочена слиною і шлунковим соком, піддається дії кишкового соку, жовчі, соку підшлункової залози, тут же відбувається всмоктування продуктів переварювання в кровоносні і лімфатичні капіляри[8].
Основним запасним джерелом енергії в організмі є жири. У міру необхідності жири з жирної тканини надходять у вигляді не естерифікованних (вільних) жирних кислот (ВЖК) в кров, а потім в печінку. Після розпаду в печінці жири використовуються тканинами як енергетичного матеріалу. Тригліцериди, що надійшли в кров з жирових депо, комплексуються в печінці з А - і В - глобулінами і виходять з неї в складі А - і В - ліпопротеїдів. Порушення ліпідного обміну виникає при діабеті частіше вторинного – але, в результаті первинних змін в обміні вуглеводів. При декомпенсованому діабеті часто підвищується вміст у плазмі СЖК, тригліцеридів і холестерину[9].
Збільшення концентрації ВЖК є наслідком їх посиленого визволення з жирових депо, тому що швидкість утворення нових жирних кислот у хворих на діабет знижена. Посилення ліполізіу відбувається в результаті випадіння нормального гальмівного виділення інсуліну на гормончутливуліпозу в жировій тканині. Крім того зниження утилізації глюкози призводить до зменшення вмісту гліцерин-3-фосфату, необхідного для реестерифікаціі жирних кислот в самій жировій клітині[37].
Механізм гіпергліцедимії при діабеті складніший. У нормі багаті триглицеридамиліпопротеїни потрапляють у плазму або у вигляді хіломікронів, що утворюються з жиру, що міститься в їжі, або у вигляді ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), синтезованих в печінці і кишечнику. Вивільнення жирних кислот з тригліцеридів обох видів і їх поглинання жировою тканиною залежать від липопротеїнової ліпази, що міститься в ендотелії капілярів і активізується за рахунок інсуліна. При невилікованім або недостатньо компенсованому діабеті зниження активності ліпопротеїнової ліпази обумовлює підвищення рівня тригліцеридів в плазмі, що впливає на зміст хіломікронів, ЛПДНЩ або частіше обох кланів ліпопротеїдів[4,7].
Відносно низькі рівні антиоксидантних ферментів і вільного кисню в метаболізмі призводять до утворення численних окисних пошкоджень ДНК в тканинах центральної нервової системи. Накопичення пошкоджень в ДНК, у зв'язку з безперервним генотоксичними стресом, було пов'язано зі старінням і розвитком різних нейродегенеративних захворювань. Різні шляхи розвитку репаціі ДНК успішно діють на пошкоджену ДНК і запобігають нестабільність геному. Переважним і основним з таких шляхів репарації ДНК для видалення дрібних пошкоджень бази ДНК є білкова експозиційна база репарацій [3].
Порушення нейронів виникає не тільки через порушення окисного фосфорилювання в мітохондріях і недоліку субстратів окислення (особливо глюкози), що приводить до зниження утворення макроергів (АТФ, АДФ, креатинфосфату), але і через розлади використання цих вкрай необхідних для життєдіяльності нервової тканини енергетичних речовин. Потреба ж нейронів (особливо кори мозку) в енергозабезпеченні найвища у порівнянні з усіма іншими клітинами організму людини.
Виникає в результаті розвитку різних видів гіпоксії (тканинної, дихальної, циркуляторної, гемічної і ін), особливо при повьппеніі потреби нейронів у кисні. В силу високої чутливості нейронів (особливо кори великих півкуль головного мозку) до гіпоксії досить швидко розвиваються порушення свідомості, умовних і безумовних рефлексів, тромозних механізмів, виникають дегенеративно-дистрофічні процеси в нервових структурах. Інтенсивна гіпоксія не тільки супроводжує, але й підсилює багато форм патології мозку. У той же час помірна, незначна гіпоксія може активізувати метаболічні процеси в нейронах, підвищувати їх трофічний і пластичний потенціал, а також їх адаптацію, резистентність і працездатність.
Неврологічні і психіатричні захворювання з ознаками окислювального стресу:
- Синдром дефіциту уваги і гіперактивності
- Аутизм
- Атеросклероз
- Хвороба Альцгеймера
- Деменція (старече слабоумство)
- Депресія
- Невроз
- Розсіяний склероз Синдром хронічної втоми Хвороба Хантінгтона
- Шизофренія.
На сучасному етапі дослідження патогенезу захворювань і пошкоджень нервової системи здійснюється з загальнобіологічних позицій. У результаті склалася думка про загальні механізми формування патологічного процесу при цих станах. Слід зазначити, що багато вивчені шляхи ураження нервової системи є надлишковим виразом існуючих в рамках нормального гомеостазу реакцій, що може бути обумовлено як екзогенними, так і ендогенними причинами. Звертає на себе увагу, що загальні механізми захворювань нервової системи можуть реалізуватися на різних етапах патологічного процесу. Слід також зазначити, що більшість з цих даних отримано в експериментальних умовах, у зв'язку з чим перенесення їх на патологію людини обмежений і вимагає надзвичайної обережності.
В даний час є загальновизнаним те, що ключовий фактор патогенезу захворювань нервової системи - загибель нейрона, може бути двох видів: програмована клітинна смерть (апоптоз) і патологічна клітинна смерть (некроз). При цьому припинення життєдіяльності клітини в процесі апоптозу і некрозу мають чіткі морфологічні відмінності.
Прикладом програмованої смерті нейронів служить їх загибель в процесі ембріогенезу. Все більш очевидною стає роль апоптозу як при гострих захворюваннях і ушкодженнях нервової системи (ішемія, травма), так і при нейродегенеративних хворобах (хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Паркінсона).
Регуляція апоптозу в нервовій системі здійснюється численними сигнальними системами. Причому шляху реалізації цього процесу можуть бути різними: модуляція активності ферментів, модуляція факторів транскрипції (р 53, АР-1, NF-кВ), пряма активація генів раннього негайної відповіді (c-jun, c-fos).[4, 39, 40]
Прикладом програмованої смерті нейронів служить їх загибель в процесі ембріогенезу. Все більш очевидною стає роль апоптозу як при гострих захворюваннях і ушкодженнях нервової системи (ішемія, травма), так і при нейродегенеративних хворобах (хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Паркінсона).Апоптоз являє собою актуальну проблему сучасної біології. Безсумнівно, що активні метаболіти кисню (АКМ) і окислювальні реакції з їх участю в тій чи іншій мірі беруть участь в цьому процесі. Передбачається, що в результаті апоптозу вибраковуються клітини з аномально високим рівнем продукції АКМ [48]. Разом з тим питання участі АКМ в процесі апоптозу не можна вважати вирішеним, так як показано, що в деяких випадках процес протікає навіть в анаеробних умовах, для яких характерне істотне зниження продукції АКМ [16]. Здавалося б, цей факт може служити прямим доказом доповнюючої (вторинної) ролі окисного стресу в індукції апоптозу. Однак нефізіологічность умов культивування аеробних клітин в безкисневих умовах не дозволяє прийняти цей факт за безумовний.
Апоптоз відіграє істотну роль у багатьох патологіях людини. Спостережувана у людей з генетичними дефектами НАДФН-оксидази знижена здатність нейтрофілів до запрограмованої загибелі служить причиною незавершеності запального процесу і формування хронічних гранульом.
Некроз клітини - тип клітинної смерті, принципово відмінний від упорядкованого припинення життєдіяльності в процесі апоптозу розвиваються нейронів. Причиною цього процесу можуть стати різні патогенні фактори: гіпоксія, токсемія, гіпертермія та ін При некрозі спостерігаються вакуолізація, різке набухання клітин, що завершується лізисом.
В останні роки встановлено, що гени, які мають значення в механізмах розвитку апоптозу, беруть участь і при формуванні нейронального некрозу. Так, показано, що ВС1-2 інгібує некроз.[4]   Передбачається, що цей ген регулює внутрішньоклітинні процеси, в одних випадках призводять до апоптозу, в інших - до некрозу. Інший антиапоптотическое ген Bcl-XL пригнічує не тільки апоптоз, але і некротическую загибель нейронів при гіпоксії. Інгібітори ICE протеаз також здатні загальмувати розвиток не тільки апоптозу, але і деякі форми некрозу. Це передбачає наявність загальних механізмів загибелі клітини як при апоптозу, так і некрозі[25].
Механізми загибелі нервової клітини при нейродегенеративних захворюваннях здійснюються, головним чином, за механізмом апоптозу; при гострих захворюваннях і ушкодженнях нервової системи в основному по шляху некрозу. Реалізація цих ефектів пов'язана із зміною експресії ряду онкогенів у зв'язку з розвитком реакцій окислювального стресу та ексайтотоксічності, що є одним із загальних механізмів пошкодження нервової системи при різних патологічних станах.
Окcидативний стрес при захворюваннях ЦНС.
Вільнорадикальне окислення - універсальний фізіологічний процес, постійно протікає в клітинах. В умовах патології цей процес посилюється і стає окислювальним стресом - одним з механізмів ушкодження нервової системи, наприклад при інсульті, цукровому діабеті, старінні і т.д.
Окислювальним стресом (оксидативним стресом, від англ. Oxidative stress) називається процес пошкодження клітини в результаті дії вільних радикалів - реактивних форм кисню (РФК). Більшість РФК постійно утворюються в клітці - близько 5% споживаного тканинами кисню перетворюється в вільні радикали, але їх рівень в нормі настільки невеликий, що клітина або інактивує їх за допомогою антиоксидантної системи (відновлений глутатіон, вітаміни С і Е, коензим Q, нейтралізуючі короткоживучі вільні радикали РФК, перетворюючись при цьому в довгоживучі або стабільні радикали, в яких неспарений електрон делокалізован - окислений глутатіон, аскорбат-радикал, токофероксіл-радикал, радикали коензиму Q), або замінює пошкоджені молекули. Таким чином РФК, що утворюються в якості побічних продуктів нормального клітинного метаболізму в дихального ланцюга мітохондрій, а також інших цитоплазматичних реакцій, не викликають пошкодження клітини. Однак рівень РФК, що перевищує захисні можливості клітини, викликає серйозні клітинні порушення (наприклад, виснаження АТФ).
В результаті один з найменш реактивних РФК, супероксид, перетворюється в більш агресивні (гідроксильний радикал і т.п.), що може викликати окислення і руйнування багатьох клітинних компонентів - білків і ліпідів мембран, ДНК. Клітини можуть повернутися в початковий стан при невеликих порушеннях. Однак більш виражений окислювальний стрес викликає клітинну смерть. При некрозі клітинна мембрана руйнується і вміст клітини вивільняється в міжклітинний простір, що може в результаті пошкодити навколишні клітини і тканини і викликати каскад патологічних процесів.
Тим не менш, окислювальний стрес не можна однозначно розглядати як абсолютно шкідливий для організму. У деяких випадках, окислювальний стрес використовується організмом як захисний механізм. Імунна система використовує його для боротьби з антигенами, а деякі РФК служать посередниками (первинними мессенджерами) в передачі сигналу.
Вплив іонізуючого випромінювання, високих температур, деяких хімічних речовин (нітрати і т.п.) запускає окислювальний стрес як патологічний процес, підсилюючи утворення РФК. Відомо, що різні органи і тканини в різному ступені піддаються дії РФК і демонструють різну стійкість у процесі реалізації окисного стресу. На думку ряду дослідників, це пов'язано з різним рівнем експресії антиоксидантних ферментів і особливостями метаболізму різних тканин. Особливості метаболізму різних типів клітин пов'язані зі стійкістю до окислювального стресу через внутрішньоклітинний оксілітельно-відновний потенціал (редокс-потенціал), який є похідним всіх біохімічних реакцій клітини і обчислюється через відношення концентрації відновленого глутатіону до концентрації окисленого глутатіону.
Найбільш чутливими до зміни редокс-потенціалу є нейрони головного мозку. А максимальна редокс-стійкість спостерігається в клітинах шкіри (це цілком зрозуміло, адже кератиноцити живуть в прикордонних умовах, в яких доступ кисню з повітря практично не обмежений). Саме тому окислювальний стрес є причиною або важливим компонентом багатьох патологічних станів центральної нервової системи, таких як ішемічне пошкодження мозку при інсульті, черепно-мозкова травма, нейродегенеративні захворювання, а також є однією зі складових процесу старіння. У світлі сучасних уявлень про патогенез мозкового інсульту формування ішемічного каскаду пошкодження мозку можна представити схемою послідовних етапів:
1) зниження мозкового кровотоку;
2) глутаматних ексайтотоксічность;
3) внутрішньоклітинне підвищення кальцію;
4) активація Ca-залежних ферментів;
5) підвищення синтезу РФК і розвиток окисного стресу;
6) експресія генів раннього реагування, локальна запальна реакція, апоптоз. На внутрішньоклітинному рівні виконавцями апоптозу є білки сімейства нижніх каспаз (downstream caspases) і ендонуклеази: ДНКза-I, ДНКза-II і Ca2 + / Mg2 + ендонуклеаза[32].
При диханні мітохондрій, нездатність нейтралізувати активні форми кисню і вільні радикали веде до ОС. Оксидативного пошкодження в організмі людини вносить внесок у старіння і неврологічні захворювання. Внутрішня мембрана мітохондрій містить велику кількість поглиначів вільних радикалів, включаючи глутатіон, вітаміни С і Е, а також антиоксидантні ферменти, як СОД. Дослідження на тваринах продемонстрували, що миші, у яких був недолік СОД, мали молекулярні дефекти в диханні мітохондрій, і при введенні СОД були помічені поліпшення. У деяких дітей з аутизмом також спостерігаються знижені рівні відновленого глутатіону (GSH) і СОД, що може вести до пошкодження мітохондрій і їх дисфункції. Порушення функцій мітохондрій веде до ще більшого ОС і подальшого зниження рівня глутатіону. Оскільки підвищений ОС як правило спостерігають при аутизмі, цей згубний циклічний процес буде зберігатися. [17, 19] При дослідженні рівень окисленого глутатіону (GSSG) у плазмі, у дітей з аутизмом був на 72% вище, ніж у нормальних дітей. Більше того, у пацієнтів з аутизмом виявляється зниження активності певних антиоксидантних ферментів, включаючи СОД, глутатіон-пероксидазу, каталазу, і параоксоназа (PON1). У деяких дітей з аутизмом також підвищена пероксидації ліпідів, включаючи підвищений МДА, що є маркером оксидативного стресу і пероксидації ліпідів. ОС (внутрішній або зовнішнього оточення) може вносити внесок у розвиток і клінічні прояви аутизму. Наприклад, клінічний регрес (втрата раніше набутих навичок) у деяких аутичних дітей був пов'язаний зі зниженим рівнем антиоксидантних ферментів у сироватці крові. [46]
Оксидативний стрес може також відігравати роль у підвищеному співвідношенні хлопчиків стосовно дівчаток, який спостерігається в аутизмі. З-за нижчого рівня відновленого глутатіону, мітохондрії чоловіків більш уразливі до ОС, в порівнянні з жінками. У дослідженні на тваринах було з’ясовано, що в результаті більш низької активності ферментів СОД і глутатіон - пероксидази оксидативного пошкодження мітохондріальних ДНК у чоловіків в 4 рази вище, ніж у жінок. Активність каталази, антиоксидантного ферменту, також вище у жінок, і естроген посилює активність глутатітон - пероксидази. Естроген також знижує формування перекису водню, знижуючи цим ОС. Таким чином, чоловіки з підвищеним ОС можуть проявляти більш значну МТД (мітохондріальну дисфункцію) і більш серйозні клінічні симптоми, в порівнянні з жінками. [21]
Система антиоксидантного захисту.
Існуюча в організмі фізіологічна антиоксидантна система являє собою сукупну ієрархію захисних механізмів клітин, тканин, органів і систем, спрямованих на збереження та підтримання у межах норми реакцій організму. Збереження окисно-антиоксидантної рівноваги, що є найважливішим механізмом гомеостазу живих систем, реалізується як в рідинних середовищах організму (кров, лімфа, міжклітинна і внутрішньоклітинна рідина), так і в структурних елементах клітини, перш за все в мембранних структурах (плазматичних, ендоплазматичний та мітохондріальних, клітинних мембранах). До антиокислювальною внутрішньоклітинним ферментам відносяться супероксиддисмутаза, що здійснює інактивацію супероксидного радикала, і каталаза, розкладаюча пероксид водню та система глутатіону. [29].
В умовах фізіологічної норми вільнорадикальні процеси перебувають під контролем антиоксидантних систем і виконують цілий ряд життєво важливих функцій: беруть участь у регулюванні судинного тонусу, клітинного росту, секреції нейромедіаторів, репарації нервових волокон, формуванні і проведенні нервового імпульсу, є частиною механізму пам'яті, реакції запалення. У фізіологічних умовах процес вільнорадикального окислення ліпідів протікає на низькому стаціонарному рівні, але картина різко міняється при надмірній виробленню ендогенних або надходженні екзогенних активних форм кисню.
Дослідження останніх років в області патобіохімії гострих порушень мозкового кровообігу дозволили виділити основні механізми нейротоксичної дії вільних радикалів, що утворюються в умовах недоокислених глюкози при ішемії. Ці механізми реалізуються через складні каскади взаімоопосредованних реакцій, приводячи до прискорення перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) клітинних мембран і утворення дисфункціональних білків. Наслідки гіперактивації ПОЛ для нервової тканини полягають у руйнуванні лізосом, пошкодженні цитоплазматичних мембран, порушенні нейротрансмісії і, в кінцевому підсумку, загибелі нейронів.[33,34]
Систему антиоксидантного захисту тканин організму можна умовно розділити на два рівні - фізіологічний і біохімічний. Перший включає механізми регуляції надходження кисню в клітину, які реалізуються шляхом редукції мікроциркуляції в тканинах при підвищенні парціального тиску кисню в артеріальній крові (гіпероксіческій вазоспазм). Біохімічний рівень реалізується власне антиоксидантними факторами, що регулюють вироблення активних форм кисню або нейтралізуючими їх в клітинах, міжклітинної рідини і крові.[36]
Антиоксидантні ферменти нервової системи.
За походженням антиоксидантні фактори можуть бути ферментами (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатіон-пероксидаза), білками (феритин, трансферин, церулоплазмін, альбумін), низькомолекулярними сполуками (вітаміни А, С, Е, убіхінон, каротиноїди, ацетилцистеїн, ?-ліпоєва кислота та ін.). Механізми регулювання окисної активності також різняться. Так, супероксиддисмутаза інактивує агресивний супероксид-аніон за рахунок наявності в своїй структурі металів із змінною валентністю - цинку, магнію, міді. Каталаза запобігає накопиченню в клітинах перекису водню (Н2О2), що утворюється при аеробному окисненні відновлених флавопротеідов. Ферменти системи глутатіону (глутатионпероксидаза,-редуктаза,-трансфераза) здатні розкладати гідроперекисів ліпідів і Н2О2, відновлювати гідропероксиди, поповнювати пул відновленого глутатіону.
Каталаза.
Каталаза (Н2О2:Н2О2 – оксидоредуктаза; КФ 1.11.1.6) - фермент, який каталізує реакцію розкладання перекису водню на воду і молекулярний кисень:
Н2О2 + Н2О2 = О2 + 2Н2О
Біологічна роль каталази полягає в деградації перекису водню, що утворюється в клітинах в результаті дії ряду флавопротеїнових оксидаз (ксантиноксидази, глюкозооксидази, моноаміноксидази й ін.), і забезпеченні ефективного захисту клітинних структур від руйнування під дією перекису водню.[13] Генетично обумовлена недостатність каталази є однією з причин так званої акаталазії — спадкового захворювання, що клінічно виявляється виразкою слизової оболонки носа і ротової порожнини, іноді різко вираженими атрофічними змінами альвеолярних перетинок і випаданням зубів.
Каталаза широко поширена в тканинах тварин, у т.ч. людини, рослин і в мікроорганізмах (однак фермент цілком відсутній у деяких анаеробних мікроорганізмів). У клітинах каталаза локалізується в спеціальних органелах — пероксисомах.
Каталаза являє собою гемопротеїн, простетичною групою якого є гем, що містить іон тривалентного заліза. Молекула каталази складається з чотирьох, швидше за все, ідентичних субодиниць з молекулярною масою 60000 і має відповідно чотири простетичні групи. Феррипротопорфиринові групи гема міцно зв'язані з білковою частиною ферменту — апоферментом і не відокремлюються від нього при діалізі. Оптимальна величина рН для каталази знаходиться в інтервалі значень 6,0—8,0.
Методи визначення активності каталази засновані на реєстрації кисню, що утвориться в процесі реакції О2 (манометричним чи полярографічним методами) чи на вимірі поточної (спектрофотометричний) чи залишкової (перманганатометричний, йодометричний та інші титрометричні методи) концентрації перекису водню.
Активність каталази в еритроцитах залишається постійною при ряді захворювань, однак при злоякісній і інших макроцитарних анеміях збільшується так званий каталазний індекс (відношення величини каталазної активності визначеного обсягу крові до кількості еритроцитів у цьому обсязі), що має істотне діагностичне значення. При злоякісних новоутвореннях відзначається зменшення активності каталази в печінці і нирках, причому існує залежність між величиною пухлини, швидкістю її росту і ступенем зменшення активності каталази в печінці. З деяких пухлин виділені речовини — токсогормони, що при введенні експериментальним тваринам викликають у них зниження активності каталази в печінці. [29]
Супероксиддисмутаза.
Фермент супероксиддисмутаза (СОД, КФ 1.15.1.1) відноситься до групи антиоксидантних ферментів. Разом з каталазою та іншими антиоксидантними ферментами вона захищає організм від постійно які утворюються високотоксичних кисневих радикалів. Супероксиддисмутаза каталізує дисмутацію супероксида в кисень и перекис водню. Таким чином, вона грає важливу роль в антиоксидантному захисті майже всіх клітин, котрі знаходяться так чи інакше в контакті з киснем [8].
Реакцію дисмутаціі супероксиду, яка каталізується супероксиддисмутазою, можно розбити на дві частини наступним чином:
M(n+1)+ ? СОД + .O2? > Mn+ ? СОД + O2
Mn+ ? СОД + .O2? + 2H+ > M(n+1)+ ? СОД + H2O2.
де M (перехідний метал) = Cu (n=1) ; Mn (n=2) ; Fe (n=2) ; Ni (n=2).
В цій реакції окиснений стан катіона метала осцилюється між n и n+1.
Існує декілька форм супероксиддисмутази в залежності від типа перехідного металу - кофактора активного центру ферменту: Cu,Zn-СОД (мідь як кофактор активного центра и цинк як кофактор, стабілізують конформацію), Mn - СОД (з марганцем у активному центрі), а також менш поширений Fe - СОД (з залізом)) та Ni - СОД (з нікелем).
Цитозоль практично усіх еукаріотичних клітин містить супероксиддисмутазу типа Cu, Zn - СОД. Це сама поширена супероксиддисмутаза і єдина комерційно доступна форма ферменту (як правило виділена або з ерітроцитів, або з печінки бика). Cu, Zn - СОД - це гомодимер, молекулярна маса 32,5 кДа. Субодиниці білка зв’язані один з одним, у першу чергу, гідрофобними та електростатичними зв’язками. Мідь і цинк зв’язані з білковою частиною молекули через гістидинові залишки.
Супероксидний радікал (.O2-) спонтанно доволі швидко дисмутує у кисень O2 и перекис водню H2O2 (~105 M-1 s-1 при pH 7). Тим більш, супероксид ще швидше реагує з деякими іншими молекулами-мішенями, такими як оксид азоту NO, формуючи при цьому пероксинитрит. Але, супероксиддисмутаза має найбільшу каталітичну швидкість реакції (~109 M-1 s-1). Реакція лімітована тільки частотою зіткненя супероксида з ферментом , завдяки чому супероксиддисмутаза захищає клітину від пошкоджуючої дії супероксида.
Супероксид є одним з основних прооксидантів в клітині, тому СОД відіграє одну з головних ролей в антиоксиданому захисті організму. Роль цього ферменту була показана експериментально: миші, у яких відсутня мітохондріальна СОД, виживають лише декілька днів після народження, тому що у них развивається сильний оксидативний стрес [12].
Дослідження оксидативного стресу при канцерогенезі.
У патогенезі як самих пухлинних захворювань, так і ускладнень їх лікування важливу роль відіграють порушення антиоксидантного статусу організму, що ведуть до токсичного пошкодження клітинної мембрани і збільшенню синдрому ендогенної інтоксикації (СЕІ).
Було установлено, що пухлинна тканина здатна до накопичення природних антиоксидантів, в результаті чого в самої пухлини відбувається пригнічення ПОЛ, а в нормальних тканинах знижується антиоксидантний захист. Такі порушення в стані окислювально - антиокислювального балансу викликають пошкодження здорових тканин і сприяють прогресуванню СЕІ, одночасно стимулюючи проліферацію пухлинних клітин [32, 41].
Проте, єдиної точки зору щодо стану вільнорадикального ПОЛ та антиоксидантного гомеостазу при онкологічних захворюваннях головного мозку не має. В роботі наведені дані клініко – біохімічних досліджень, які характеризують стан вільнорадикальних процесів ПОЛ та активність системи АОЗ в крові хворих з злоякісними пухлинами головного мозку , зокрема, при гліальній трансформації , а також наведені експериментальні дані , що характеризують про - та антиоксидантний статус в крові та мозку дослідних тварин , яким перевито у головний мозок гліому штаму А-101.8 [37,40]
Результати дослідження реакцій ПОЛ та стану системи АОЗ у плазмі крові хворих із внутрішньо мозковими пухлинами свідчать про істотне (на 22%) зниження у плазмі крові хворих з гліальними пухлинами рівня ТБК - активних продуктів на тлі зниження активності ключових ферментів системи АОЗ : СОД — на 40%, каталази — на 30%, загальної АОА — на 14%.
Про значне активування процесів ПОЛ у крові хворих з пухлинами головного мозку свідчили показники інтенсивності ІХЛ, які у крові хворих становили 559,8% відносно такої у донорів (у плазмі осі б контрольної групи — 456 імп./с, у плазмі крові хворих з пухлина ми мозку — 2553 імп./с). [35, 48, 51]
У хворих з пухлинами мозку , різних за ступенем злоякісності (астроцитоми — III ступеня чи гліобластоми — IV ступеня злоякісності ), показники активності ПОЛ і системи АОЗ практично однакові : зниження рівня ТБК - активних речовин , пригнічення активності ферментів АОЗ . Як свідчать результати дослідження, у крові хворих з гліальними пухлинами мозку пригнічується активність ПОЛ за одночасного зниження активності фізіологічної системи АОЗ . Це можна пояснити тим, що однією з особливостей злоякісних пухлин є здатність накопичувати велику кількість біоантиоксидантів шляхом «перекачування» їх через кров з непошкоджених тканин [10]. Накопичення надмірної кількості біоантиоксидантів в пухлині інгібує процеси ПО , зумовлює гальмування процесів вільнорадикального ПОЛ у тканинах пухлини, і, з най більшою вірогідністю, є чинником, що зумовлює посилений та безконтрольний ріст пухлини у стадії прогресії , а в подальшому — сприяє прогресуванню канцерогенезу на всіх етапах його перебігу .
Також при онкологічних захворюваннях підвищується концентрація ліпідів в крові, що порушує в’язкість крові. [32]
Причини
- Підвищення в пухлинних клітинах активності і / або змісту ферментів метаболізму ліпідів.
- Придушення і / або виснаження вмісту в пухлинах факторів АОЗ.
Зміна ліпідного метаболізму в новоутвореннях направлено на енергетичне і пластичне забезпечення посилених анаболічних процесів, реакцій синтезу структур бластомних клітин, які активно діляться. Подібні відхилення в пухлинах нерідко поєднуються з гальмуванням розвитку атеросклеротичних змін у стінках судин у онкологічних хворих [59].
Засоби корекції оксидативного стресу при канцерогенезі.
Загальна концепція канцерогенезу на сучасному етапі розглядається як каскад послідовних подій, обумовлених негативними впливами ряду екзогенних і ендогенних факторів, що розгортаються на рівнях цілісного організму, його різних підсистем, в тому чи іншому органі-мішені, власне в клітці і її протективних-туморогеннім мікрооточенні, яке слугує своєрідним матриксом.
Основними ефектами цих впливів є пошкодження цитоплазматичних структур і ядерного апарату клітини, призводять до ініціальний генним мутаціям і подальшої ракової трансформації (рис. 1).
Рисунок 1.
Інтегральна схема канцерогенезу (Anisimov, 1998).

Оксидативний стрес одночасно активує потужні чинники антиоксидантного захисту, участь в якій беруть ензимні і неензімние агенти як на системному, так і на клітиннім рівні [27, 30].
Антиоксиданти можуть безпосередньо взаємодіяти з активними формами кисню, усувати іони заліза, міді, активуючі вільнорадикальні реакції, змінювати структуру мембран, обмежуючи доступність поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) для окислювачів, підвищувати активність антиоксидантних ендогенних ферментів (супероксиддисмутази, каталази, глутатіонпероксидази і пр.).
?-Токоферол (вітамін Е) - найбільш активний і широко застосовуваний антиоксидант. Він пов'язує пероксидні радикали ПНЖК, перериваючи цим ланцюг вільнорадикальних реакцій, запобігає ПОЛ. Крім того, він попереджає або гальмує окислення селенідів в мембранах мітохондрій, підтримує активність глутатіонпероксидази (в молекулі якої міститься 4 атоми селену). Вітамін Е активує синтез гема, гемоглобіну і гемсодержащіх ферментів (каталази, пероксидази), тобто побічно він сприяє і транспорту кисню тканинам, і інактивації перекисів.
Карнітин - ацетілкарнітін і синтетичний аналог їх попередника (?-бутиробетаїну) - мілдронат - нормалізують жировий обмін, обмежують окислення ліпідів, гальмують утворення гідроперекисів і цим зберігають цілісність клітинних мембран.
У хворих з серцево-легеневою недостатністю мілдронат збільшує альвеолярну вентиляцію, усуває гіпоксемію, нормалізує імунологічні показники, центральну і периферичну гемодинаміку. У новонароджених, які перенесли хронічну внутрішньоутробну гіпоксію, карнітин сприяє швидкому зворотному розвитку патологічних симптомів, відновлення первинної маси тіла, зниження інтенсивності фізіологічної жовтяниці, поліпшенню прогнозу.
Аскорбінова кислота є замовником Н + і сприяє відновленню вільних радикалів кисню, переважно поза клітини, але почасти й усередині неї. Як антиоксидант найбільше значення має при запальних захворюваннях легень. Цей ефект особливо отчетлів у хворих з достатнім вмістом в організмі вітаміну Е і глутатіону. При їх дефіциті аскорбінова кислота переважно може бути в формі монодегідроаскорбіновой кислоти, яка є вільним радикалом і володіє прооксидантних властивостями.
Флавоноїди - кверцетин, силібор, фламін, флакумін-інактивують * ОН і О2-, обмежуючи цим їх шкідливу дію на клітинні мембрани. Кверцетин до того ж блокує ліпоксигеназу, гальмуючи синтез лейкотрієнів, зокрема лейкотрієну В4. Цим він обмежує приплив гранулоцитів в ішемізованих міокард, стінки коронарних судин, сприяючи збереженню ендотеліального і гладеньком'язової шарів. У підсумку кверцетин покращує скорочення ушкодженого міокарда, обмежує розмір вогнища інфаркту. Кверцетин і його похідне рутин (вітамін Р) не розчинні у воді, та їх призначають в порошках всередину. Водорозчинний венорутон вводять і внутрішньовенно[31].

Ендогенний синтез антиоксидантів безпосередньо залежить від їх надходження з їжею. Великий відсоток їх складає група флавоноїдів (рис. 4), до складу яких входять флавоноли, в першу чергу кверцетин [20].
Кверцетин має ефекти, що надають протективну дію як на синтез вільних радикалів, так і на тонкі клітинні механізми антиоксидантного захисту. Є багаточисленні дані про плюрипотентний вплив кверцетину на різні механізми канцерогенезу - клітинний цикл, апоптоз, продукція інтерлейкінів, індукцію інсуліноподібного чинника зростання, а також пряму інгібуючу дію на ракові клітини (Рис. 2), [10, 18, 19, 21, 23 ].
Рисунок 2.
Сфери впливу кварцетина.

Зокрема, продукція інтерлейкіну-2 під дією кверцетину збільшується в 5 разів, а відсоток клітинної проліферації пухлинних клітин пригнічується на 80% [10].
Останнім часом показано, що кверцетин має вплив на вірус гепатиту С, будучи інгібітором теплових протеїнів (HSP40, HSP70), відповідних за реплікацію вірусу.
Ефекти кверцетину можуть бути використані вже на предстадії раку [13]. Зміст антиоксидантів, в першу чергу кверцетину, в харчових продуктах коливається досить значно: від 0,4 до моркви до 80 мг/100 г в каперсах [19]. Набір синтезованих антиоксидантів досить обмежен (віт. С, Е, бета-каротини). Більш того, в останні роки було показано, що багаторічне застосування вітаміна Е, бета-Керотин збільшує ризик розвитку раку легенів у курців на 20% і раку передміхуровоїної залози. Антиканцерогенну дію вітаміну С не настільки очевидно, а комплексів мультивітамінів - іноді й небезпечно [1, 2, 9,24].
Цисплатин (cis-diamminedi-chloroplatinum (II) (CDDP ) є широко використовуваним хіміотерапевтичим препаратом для лікування багатьох форм раку, але він має побічних ефектів, а саме: нефротоксичність, ототоксичність, нейротоксичність, гепатотоксичність, діарея і нудота[20, 22 ].
Велике значення для розвитку нових протипухлинних засобів мають біядерні карбоксилатні комплекси структурного типу «китайський ліхтарик», або «колесо пароплаву (paddlewheel, англ.)» родію, рутенію та ренію [30]. Було показано, що такі сполуки здатні зв’язуватися з ДНК та гальмувати реплікацію за механізмом, подібним до цисплатину [5]. Серед цієї групи особливо перспективними є сполуки диренію(ІІІ) завдяки своїй низькій токсичності [47]. Ця властивість сполук ренію є особливо важливою з огляду значного обмеження використання платинідів внаслідок їхньої нефро-, гепато- та нейротоксичності [11, 27, 28].
Рисунок 3.
Типи досліджуваних комплексних сполук ренію з органічними лігандами: І – тетракарбоксилати; ІІ – цис-дикарбоксилати.
Під час вивчення механізмів антиоксидантної дії комплексних сполук ренію було висунуте припущення, що вони є прямими антиоксидантами, які мають здатність до переривання ланцюга переокиснення біомолекул ще на стадії утворення вільних радикалів (переважно активних метаболітів кисню).
Також було показано, що сполуки диренію виявляють властивості гальмування інтенсивності процесу пероксидного окислення ліпідів під час зберігання ізольованих гепатоцитів [44]. Біядерні кластерні сполуки ренію містять унікальний почверний зв’язок метал–метал, відсутній в біологічних молекулах, а ?-компонента цього зв’язку може відігравати роль пастки для радикалів завдяки низькоенергетичному переходу ?>?* та виявляти надзвичайні антирадикальні властивості в біологічних системах. Подальший розвиток досліджень біологічної активності цих сполук та впровадження їх у медичну практику пов’язаний із вивченням механізмів їхньої взаємодії з клітинами печінки та з’ясуванням можливостей реалізації коригуючих властивостей почверного зв’язку саме у печінці, оскільки вона є центральним органом біохімічного гомеостазу. Введення сполук ренію і платини у формі наноліпосом може привести до підсилення їхньої фармакологічної дії [7, 26].
Заключення.
Потрапляння в організм різних ксенобіотиків, в тому числі токсинів навколишнього середовища в умовах наростаючого погіршення екологічної обстановки порушує злагоджену систему детоксикації організму, результатом якого є надмірне утворення вільних радикалів з подальшими наслідками на клітинному рівні [2,3,4]. Відомо, що вільні радикали у фізіологічних умовах виконують важливу регуляторну роль в окислювальному перетворенні ендогенних субстратів (стероїдні гормони, холестерин, жирні кислоти), в окислювальному руйнуванні ксенобіотиків, в захисній функції від мікробів, в деструкції власних пошкоджених або стали аномальними клітин, в біохімічних реакціях , що регулюють клітинний ріст, проліферацію, диференціювання, ангіогенез, ембріогенез і т.д. [6,7]. Однак, дослідження останніх років показали, що вільні радикали, до яких відносяться активовані кисневі метаболіти та оксид азоту, при надлишковому освіті можуть відігравати велику роль у виникненні різних патологічних станів[14,41].
Основними джерелами активних форм кисню (АФО2) є: нейтрофіли та інші фагоцити в процесі активації їх функції; гіпоксантин, що накопичується при гіпоксії та утилізовано при реоксигенації під впливом ксантиноксидази; процес утворення метаболітів арахідонової кислоти; аутоокісленія гемоглобіну. До АФO2 відносяться: супероксидний аніон (О2-), перекис водню (H2O2), гідроксильний іон (* ОН) і синглетний кисень (IО2). АФО2 пошкоджують багато компонентів клітин, але особливо швидко відбувається зміна в структурі поліненасичених жирних кислот, що входять в клітинні і субклітинні мембрани. [51].
Антиоксиданти можуть безпосередньо взаємодіяти з активними формами кисню, усувати іони заліза, міді, активуючі вільнорадикальні реакції, змінювати структуру мембран, обмежуючи доступність поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) для окислювачів, підвищувати активність антиоксидантних ендогенних ферментів (супероксиддисмутази, каталази, глутатіонпероксидази і пр.).
Список літератури
Albanes D. Vitamin Supplements and Cancer Prevention: Where Do Randomized Controlled Trials Stand // J. Natl. Cancer Inst. – 2009. – № 101. – Р. 2–4.
Bardia A. Ef? cacy of Antioxidant Supplementation in Reducing Primary Cancer Incidence and Mortality: Systematic Review and Meta-analysis. MayoClin. Bardia A., Tleyeh I. M., Cerhan J. R. et al. // Proc. – 2008. – Vol. 83. № 1. – Р. 23–34.
Bosshard M. Base excision repair in physiology and pathology of the central nervous system. Bosshard M, Markkanen E, van Loon B. Int J Mol Sci. 2012 Nov 30;13(12):16172-222. doi: 10.3390/ijms131216172.
Bredesen D. E. Neuronal apoptosis: genetic and biochemical modulation. //In. Apoptosis II: The molecular basis of apoptosis in disease. Ed Tomei L. D., Cope F. 0. 1994. Cold Spring Harbor Lab. Press p. 397-421.
Bruijnincx P. C. A. Cur. Opin. Chem. Biol. // Bruijnincx P. C. A., Sadler P. J. – 2008. – N 12. – P. 197.
Bulun S. E. Estrogen production and metabolism in endometriosis // Bulun S. E., Yang S., Fang Z., Gurates B., Tamura M., Sebastian S. Ann N Y Acad Sci.- 2002.-V.955-P.75-88.
Burger N. J. // Nat. Med. – 2002. – 8. – P. 81–84.
Cirak B. Lipid peroxidation in cerebral tumors Cirak B., Inci S., Palaoglu S. // Clin. Chim. Acta. — 2003. — V.327, N1–2. — P.103–107.
Donald S. S. The Antioxidant Conundrum in Cancer Seifried H. E., Mc Donald S. S., Anderson D. E. et al. // Cancer Research. – 2003. – Vol. 63. № 1. – Р. 4295–4298.
Effects of quercetin on insulin-Iike growth factors (IGF-s) and their binding protein-3 (IGF BP-3) secretion and induction of apoptosis in human prostate cancer cells / Vijaayababy M. R., Arunkumar A., Kanagaraj R., Arunakaran J. // J. of carcinogenesis. – 2006. – № 5. – Р. 1–9.
Esterbauer H. The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., Jurgens G // Free Radic. Biol. Med. — 1992. — № 13. — P. 341-390.
Giordano F.J. Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure. J ClinInvest 2005; 115: 500—508.
Gonzalez O. The heatshock protein inhibitor Quercetin attenueted hepatitis C virus production. Gonzalez O., Fontanes V., Raychaudhuri S. et al.// Hepatology. – 2009. – Vol. 50. № 6. – Р. 1756–1764.
Howes R. M. Dangers of Antioxidants in Cancer Patients: A Review., medi. philica.com. // R. M. Howes– 2009.
Huang M. E. A biological network in Saccharomyces cerevisiae prevents the deleterious effects of endogenous oxidative DNA damage. Huang M. E., Kolodner R. D.// Mol. Cell. – 2005. – № 17. – Р. 709–720.
Jeong J.I. Chemical hypoxia-induced cell death in human glioma cells: role of reactive oxygen species, ATP depletion, mitochondrial damage and Ca2+ Jeong J.I., Lee Y.W., Kim Y.K.// Neurochem. Res. — 2003. — V.28, N8. — P.1201–1211.
Kern, K. A. Cancer cachexia. J. Parent Ent. Nutr. Kern, K. A., Norton, J. A.1988. 2:286–298
Laccarino I. Induces cytochrome c release in Rat 1 ? broblasts by increasing outer mitochondrial membrane permeability in Bid-dependent manner. Laccarino I., Hancock D. -c-Myc // Cell Death Differ. – 2003. – Vol. 10. № 5. – Р. 599–608.
Lakhanpal P., Quercetin: a versatile ? avonoid Kumar Rai D. // IJMU. – 2007.– № 2. – Р. 1–15.
Murphy K. J. Dietary ? avonols and procyanidin oligomers from cocoa (Theobroma cacao) ingibit platelet function. Murphy K. J., Chronolopoulos A. K., Singh I. et al. // American Journal of Clinical Nutrition. – 2003. – № 77. – Р. 4606–4673.
Novo E. Redox mechanisms in hepatic chronic wound healing and ? brogenesis. Novo E., Parola M. // Fibrogenesis and Tissue repair. – 2008. – Vol. 1. № 5. – Р. 1–58.
Rehan K. Chrysin abrogates cisplatin-induced oxidative stress, p53 expression, goblet cell disintegration and apoptotic responses in the jejunum of Wistar rats // Rehan Khana, Abdul Quaiyoom Khana, Wajhu Qamara, Abdul Lateefa, Farrah Alia, Muneeb U. Rehmana, Mir Tahira// November 2012, pp 1574-1585
Reyes I. Oxidative stress Pathway – 2005. – http: //irevessience.net.
Rigas B. Novel agents for cancer prevention based on nitric oxide // Biochem. Soc. Trans. – 2007. – № 36. – Р. 1364–1368.
Shimizu S. Retardation of chemical hypoxia-induced necrotic cell common mediators in apoptotic and necrotic sig nal transductions. Shimizu S., Eguchi Y., Kamiike W. et al / Oncogene. 1996, v. 12, p. 2045-2050.
Shtemenko A. V. Dalton Trans// Shtemenko A. V., Collery P., Shtemenko N. I. – 2009. – 26. – P. 5132–5136.
Shtemenko N. I. Anticancer Res// Shtemenko N. I., Сollery P., Shtemenko A. V. – 2007. – 27, N 4. – P. 2487–2492.
Shtemenko N. I. Metal Ions in Biology and Medicine // Shtemenko N. I., Collery P., Shtemenko A. V. John Libbey Eurotext. – 2008. – 10. – P. 441–445.
Shtemenko N.I. Interaction of Rhenium cluster compounds with human blood proteins. Shtemenko N.I. Gjrelaya M.V., Alexandrova L.M // Metal Ions in Biology and medicine. – 2002. – Vol.7. – P. 34-36.
Shtemenkо N. Chem.Biol. // Shtemenkо N., Moeder M., Kuschk P.– 2009. – 4. – P. 101–108.
Антиоксиданты и антигипоксанты в комплексном лечении больных хроническим бронхитом. / Уклистая Е.А., Г.А. Трубников, А.А. Панов, Ю.И. Журавлев.// Южно-Российский медицинский журнал, 4, 1998. — 12 с.
Баринов А. Н. Роль окислительного стресса в заболеваниях нервной системы – пути коррекции. А. Н. Баринов // Журнал «Трудный пациент» № 1-2012
Бурлакова Е.Б., Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте / Е.Б. Бурлакова, А.В. Алексеенко, Е.М. Молочкина и др. — М., 1975. — 214 с.
Бурлакова Е.Б., Перекисное окисление мембран и природные антиоксиданты. Успехи химии / Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. 1985; 4: 9: 1540—1558
Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. — М., 1972. — 252 с. 13
Гехт А.Б., Антиоксидантная терапия в неврологической практике: предпосылки к широкому применению и клинический опыт российских коллег. А.Б. Гехт, д.м.н., профессор; Э.Ю. Соловьева, д.м.н., профессор; В.Б. Ченцов, к.м.н. — 2008. — 21 с.
Донченко Л.В. Безпека харчової продукції: Донченко Л.В., Надикта В.Д. Підручник. 2-е вид., Перераб. і доп. - М.: Делі принт, 2005. - С. 85 25
Елисеева С.В. Модулирующая роль СО2 в действииактивных форм кислорода.-М., ГЭОТАР-Медиа, 2006.- 224с. 26
Завалишин И. А. Апоптоз нейрона — общий механизм патогенеза при заболеваниях нервной системы. /И. А. Завалишин, М. Н. Захарова НИИ неврологии РАМН, Москва — 1999. — 24 с.
 Завалишин И. А., Оксидантный стресс — общий механизм повреждения при заболеваниях центральной нервной системы Завалишин И. А., Захарова М. Н // Ж. Неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1996, № 2, с. 111-114.
Зенков Н.К, Окислительныйстресс,Маик, Зенков / Н.К, В.З.Ланкин, Е.Б.Меньшикова “Наука/ Интерпериодика”, 2001, 343 с .,
Зенков Н.К., Окислительный стресс: биохимический и патофизиологический аспекты. Зенков Н.К., Панкин В. З., Меньшикова Е. Б. М.: МАИК «Наука /Интерпериодика», 2001. С. 198.
Зозуля Ю.А., Перекисное окисление липидов и антиоксидантна я защита при патологии головного мозга. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А — М.: Знание -М, 2000. — 344 с
Івчук В. В., Вісн. проблем біології і медицини. Івчук В. В.,Черкашина Д. В., Петренко О. Ю. та ін.// 2009. – 3. – С. 23–29.
Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии, Н.Новгород,2000. — 38 с.
Левченко Л.И. Перекисное окисление и антиокислительная активность липидов в опухолевой ткани и крови больных с нейроонкологическими заболевани ями. Левченко Л.И., Демчук М.Л // Вопр . нейро хирургии . — 1991. — №4. — С.23–25.
Олійник С. А., Соврем. пробл.токсикол. // Олійник С. А., Штеменко Н. І., ГорчаковаН. О. та ін. – 2001. – № 1. – С. 11–15.
Скулачев В.П. // Биохимия. 1996. Т. 61. С. 2060-2063
Суколинский В.Н., Профилактика развития отдаленных метастазов при помощи антиоксидантного комплекса у операбельных больных раком желудка / Суколинский В.Н., А.И. Шмак. 2001. — 44 с.
Трубников Г.А., Антиоксиданты в комплексной терапии больных хроническим бронхитом.// Трубников Г.А., Журавлев Ю.И. Рос. мед. ж. - 1998. - 2. - С.38-41.
Уклистая Е.А Антиоксиданты и антигипоксанты в комплексном лечении больных хроническим бронхитом. Уклистая Е.А., Г.А. Трубников, А.А. Панов// Южно-Российский медицинский журнал, 4, 1998. — 24 с.