Національний університет
“КИЄВО-МОГИЛЯНСЬКА АКАДЕМІЯ”
Факультет природничих наук
Кафедра екології
Сучасний стан досліджень з проблеми канцерогенної дії потенційно-токсичних хімічних речовин
Кваліфікаційна робота
на здобуття академічного звання
магістра екології
Пальоної Ірини Василівни
Науковий керівник –
професор
доктор медичних наук
академік НАН України
І.М.Трахтенберг
Київ-1998 План
Вступ.
Злоякісні новоутворення-одна з найважливіших медикобіологічних та соціально-економічних світових проблем.
Щодо України, захворюваність та смертність від раку стабільно зростають, ризик їх збільшується у зв’язку з несприятливою екологічною та економічною ситуацією в країні та значним постарінням населення. Рак є причиною більше 15% усіх смертей в Україні, поступаючись лише смертності від серцево-судинних захворювань, 35% померлих від раку- особи працездатного віку. Вважають, що до 85-90% усіх випадків раку визначається впливом канцерогенів навколишнього середовища [27,20] : з них 70-80% пов’язують з хімічними (головним чином поліароматичними вуглеводнями-ПАВ та нітрозамінами НА) та 10% радіаційними факторами [6].
За таких умов виникає ситуація, коли людина намагається максимально захистити себе та свою спільноту від несприятливої дії канцерогенів навколишнього середовища.
Так, завдяки стрімкому розвитку НТР, у світі щорічно з’являється 300 тис. нових сполук , які входять у наш побут, виробничі процеси, навколишнє середовище та т.ін. При цьому людина прагне виокремити з цієї маси канцерогенні сполуки та знизити їх вміст у оточуючому її середовищі до рівнів, що відповідають максимально можливим нешкідливим для неї та навколишнього середовища. На цьому фоні виникає потреба знаходження адекватних, швидких та порівняно недорогих шляхів виявлення хімічних речовин, що мають канцерогенні властивості; встановлення адекватних ГДК та ГДД для канцерогенних сполук, що будуть враховувати природно-кліматичні та промислово-економічні властивості відповідних регіонів; постають нові проблеми розгляду підходів до нормування хімічних забрудників навколишнього середовища з точки зору медичної екології; виникає необхідність вивчення сумарного навантаження на організм канцерогенних та неканцерогенних агентів навколишнього середовища і перед усе хімічних сполук, що модифікують процес канцерогенезу.
На даний момент для України однією з найважливіших проблем у вирішенні питання професійного раку є створення методичних основ вивчення ролі умов праці, зокрема впливу на працююче населення канцерогенонебезпечних речовин та факторів, у виникненні злоякісних новоутворень, формуванні онкологічної захворюваності в Україні, вдосконалення критеріїв встановлення діагнозу "професійний рак" та системи заходів з первинної профілактики злоякісних новоутворень.
Для цього необхідними є:
Розробка методичних основ виявлення та реєстрації професійно обумовлених злоякісних новоутворень.
Розробка методичних основ оцінки ролі умов праці як факторів ризику виникнення злоякісних пухлин.
Розробка системи заходів з первинної профілактики професійного раку.
Втілення в практику цих завдань буде сприяти оздоровленню умов праці на онконебезпечних підприємствах, підвищенню рівня медичного забезпечення робітників онконебезпечних виробництв та професій, розробці адекватних управлінських рішень та заходів щодо зниження ризику виникнення та рівнів розповсюдження онкологічних захворювань серед населення.
Розділ 1. Загальні уявлення про канцерогенну дію потенційно-токсичних хімічних речовин.
1.1.Канцерогенез. Канцерогени. Принципи класифікації канцерогенних речовин.
Комітет експертів ВООЗ дав наступне визначення поняття “канцероген”. “Канцерогеном (фізичним, хімічним або вірусним) називають агент, що може викликати або прискорювати розвиток новоутворення, незалежно від механізму (або механізмів) його дії або ступеню специфічності ефекту. Канцероген- це агент, що у силу своїх фізичних або хімічних властивостей може викликати незворотну зміну або пошкодження у тих частинах генетичного апарату, які здійснюють гомеостатичний контроль над соматичними клітинами”[ВООЗ,1979]. В наш час твердо встановлено, що пухлини можуть викликатися хімічними, фізичними або біологічними агентами.
Згідно з класифікацією МАВР хімічні речовини та професійні впливи з точки зору їх канцерогенності для людини поділяються на три групи:
1-ша група- хімічні речовини, група речовин, виробничий процес або професійний вплив, є канцерогенними для людини; до цієї групи відносяться речовини лише за наявності достатніх епідеміологічних доказів, що свідчать про причинний зв‘язок між впливом речовини та виникненням раку; характерні представники цієї групи- 4-амінобіфеніл (ефективний антиоксидант), сполуки миш‘яку, азбест (волокнистий силікат), вінілхлорид, полівінілхлорид.
2-га група- речовини, можливо канцерогенні для людини; до них відносяться сполуки з більш високим (2А) або більш низьким (2В) ступенем доведення їх канцерогенної дії; представники групи 2А- металічний берилій та декотрі його сполуки, акрилонітрил, групи 2В- епіхлоргідрин, 1,4-діоксан, гідрохлорид феназопірину (анальгетик).
3-тя група- речовини, що не можуть бути класифіковані з точки зору їх канцерогенності; характерні представники цієї групи- фторурацил, бензилхлорид, фенобарбітал, стирол, сахарин.
Хімічні канцерогени можуть бути поділені на дві групи в залежності від їх природи. Більшість канцерогенних хімічних сполук мають антропогенне походження. Поряд з ними були виявлені природні канцерогени, не пов‘язані з виробничою або іншою діяльністю людини.
За хімічною структурою канцерогенні речовини належать до різноманітних класів неорганічних та органічних сполук, вони відносяться до: 1) поліциклічних ароматичних вуглеводнів (ПАВ); ароматичних азосполук; 3) ароматичних аміносполук; 4) нітрозосполук та нітрамінів; 5)металів, металоїдів та неорганічних солей.
Загальна схема дослідження канцерогенної дії потенційно-токсичних хімічних речовин 1.Ідентифікація речовини Класи схожих за хімічною структурою сполук характеризуються: високою стабільністю; бластомогенною активнісю; наявністю чутливих фізико-хімічних методів вивчення; прямим кореляційним зв‘язком між присутністю індикатора та інших схожих сполук в об‘єктах навколишнього середовища 2.Дослідження схеми технологій виробництва та шляхів використання речовини Визначення джерел надходження канцерогенних речовин у навколишнье середовище та організм людини, вивчення метаболічних шляхів перетворення потенційно-токсичної хімічної речовини у організмі людини; дослідження схеми загальної циркуляції канцерогенів у навколишньому середовищі 3.Застосування короткострокових тестів для виявлення мутагенних та канцерогенних хімічних речовин 4.Санітарно-токсикологічні експерименти на тваринах 5.Екстраполяція отриманих у коротко-строкових тестах та у експериментах на тваринах результатів на людину 6.Обгрунтування гігієнічних та еколо-гічних регламентів і індивідуальних профілактичних засобів у виробництві та побуті Основні методологічні підходи розроблені у зв‘язку з безпороговістю дії та максимально економічно та соціально виправданим зниженням канцерогенних речовин у всіх об‘єктах навколишнього середовища Схема 1
Поліциклічні ароматичні вуглеводні- це хімічні сполуки, що виявляються у нафтопродуктах та інших природних багатокомпонентних сумішах. Значна частина ПАВ є хімічними канцерогенами, що індукують злоякісні пухлини молочних залоз, м‘язової та сполучної тканини. До типових ПАВ відносяться 7,12-диметилбензантрацен та бенз(а)пірен (БП), 20-метилхоланрен, 1,2,5,6-дибензантрацен, а також сполуки, що мають гетероциклічні атоми азоту, наприклад 9-метил-3,4-бензакридин та 4-нітрохінолін-N-оксид.
ПАВ добре вивчені на прикладі БП- індикаторної сполуки цієї групи канцерогенів. БП характеризується максимальною відносною стабільністю при різноманітних фізико-хімічних впливах. Він завжди визначається там, де присутні і інші канцерогенні вуглеводні, будучи одним з найбільш розповсюджених та сильних канцерогенних агентів.
До природних абіогенних джерел, що формують природній фон ПАВ, відносять вулканічну діяльність, процеси нафто-, вугле- та сланцеутворення. Встановлена можливість синтезу ПАВ рослинними організмами (зокрема, декотрими злаковими), рядом бактерій (наприклад, Clostridium putride), фітопланктоном.
У результаті діяльності людини забрудненість біосфери канцерогенними ПАВ набагато збільшилась, а у промислових районах в сотні та тисячі разів перевищує їх природний фоновий рівень. Основні антропогенні джерела забруднення ПАВ атмосфери- промислові викиди та вихлопні гази автомашин.
Наявність ПАВ у викидах турбореактивних двигунів літаків є причиною широкого розповсюдження цих речовин у всіх шарах біосфери. Циркуляція ПАВ в атмосфері залежить від дисперсних часточок, котрими вони сорбуються, ступеню віддаленості джерела ПАВ від поверхні Землі, інтенсивності сонячної радіації, наявності природних фотооксидантів, що сприяють руйнуванню БП та інших канцерогенних ПАВ. Деструкція канцерогенних ПАВ може відбуватися під впливом УФ променів та озону.
Забруднення ПАВ водних екосистем відбувається у результаті скиду промислових стічних вод, а також викидів двигунів річних та морських кораблів. Циркуляція ПАВ у водному середовищі включає у себе процес їх розподілення між різними компонентами водної екосистеми та включення у ланцюги харчування. Ці процеси сприяють деструкції та зниженню вмісту ПАВ у водоймі. Більша частина ПАВ, як і більшість хімічних речовин, сорбується зваженими частками та осідає з ними на дно, звідки надходить у водорості та вищі водні рослини (водорості кумулюють більше ПАВ, ніж вищі водні рослини). Менша частина ПАВ, розчинена у воді, накопичується у мікропланктоні, по мірі відмирання котрого надходить у донні відклади.
Як у прісних, так і у морських водоймах виявлена мікрофлора, що здатна трансформувати БП. Специфічна біодеградація ПАВ за участю ендокринних систем клітин іде як у рослинних, так і у тваринних організмах (зокрема, у рибах). В організмі молюсків відсутні ендокринні системи деструкції ПАВ, внаслідок чого молюски накопичують канцерогенні речовини.
БП, що накопичуються у верхніх шарах (до 3см) грунту, підлягають деструкції, швидкість котрої залежить від кількості БП, pH та вологості грунту, але у першу чергу- від складу мікробіоценозу. Біологічна очистка грунту від ПАВ забезпечується декотрими бактеріями, широко розповсюдженими у забрудненому ПАВ грунті та воді. Частково ПАВ накопичуються у рослинах.
1.2.2. Ароматичні азосполуки.
Більшість ароматичних азосполуки відносяться до азофарбників. Для них є характерною наявність двох або більше азогруп. В залежності від цього вони можуть поділятися на моно-, ди-, три- та більше азопохідні. Азофарбники застосовують для фарбування натуральних та синтетичних тканин, для кольорового друку у поліграфії, у косметиці, кольоровій фотографії і т. ін. До них відносяться моноазобензол, N,N’-диметил-4-аміноазобензол.
Канцерогенна дія азосполук виявляється як при введенні їх тваринам у травневий тракт, так і при підшкірному введенні та навіть змащуванні шкіри. Пухлини при цьому виникають не на місці введення канцерогенів, а в органах, віддалених від місця аплікації (печінка, сечовий міхур). Встановлено різний ступінь канцерогенної активності речовин у залежності від їх хімічної структури. Водорозчинні та сірковмісні азосполуки, як правило, не є канцерогенними.
1.2.3.Ароматичні аміносполуки
До цієї групи сполук відносяться речовини, що мають структуру або дифенілу або нафталіну (4,4’-диамінодифеніл, 4,4’-диаміностильбен, 2-нафтиламін), також флуорен, що є похідним дифенілу.
Ароматичні аміносполуки знаходять широке застосування у різноманітних областях промисловості (вони використовуються як напівпродукти при синтезі органічних сполук, фарбників та особливо бензиденових фарбників, також можуть застосовуватись для синтезу лікарських препаратів, інсектицидів і т. ін. ). Для канцерогенних сполук характерною є наявність однієї або двох аміно-, а можливо, і нітрогруп, що розміщуються у пара положенні та приєднаних до ароматичних систем незалежно від характеру зв‘язку між бензольними кільцями при умові досить міцного з‘єднання [Плісс Г.Б., 1965]
1.2.4.Нітрозосполуки
Нітрозосполуки- це хімічні сполуки, що мають одну або декілька нітрогруп (NO-), зв‘язаних з атомами вуглецю. Вони відносяться до найбільш небезпечних канцерогенів, що викликають злоякісні пухлини печінки, легень, нирок, травневого тракту у 40 видів тварин різних класів
До найбільш вивчених нітрозосполук, що проявляють канцерогенну активність, відносяться N-нітрозодиметиламін, N-нітрозодиетиламін, N-метил-N-нітрозогуанідин, нітрозодиметилсечовина. Декотрі нітрозосполуки застосовуються у клініці як протипухлинні засоби. Нітрозосполуки утворюються при виробництві гуми, азофарбників та риб‘ячої муки, а також при смаженні їжі і особливо при курінні тютюну. Ряд нітрозосполук є продуктами метаболіту вищих та нищих рослин. Вони можуть утворюватися у повітрі на поверхні часточок аерозолю, а також на поверхні епітелію дихальних шляхів з оксидів азоту та летючих амінів. В утворенні нітрозосполук приймають участь і мікроорганізми, що забезпечують кругообіг азоту у атмосфері, а також представники ендогенних мікробів- декотрі штами Escherichia coli та ентерококів.
Попередниками нітрозосполук є формальдегід та інші альдегіди, галогеноїди, кетони, поверхнево-активні речовини. Важливе значення в утворенні нітрозосполук має мікрофлора води (в гідроценозах), а також мікрофлора кишківника людини (ендогенний синтез нітрозосполук). Оскільки в утворенні та циркуляції нітрозосполук приймають участь мікроорганізми, вищі та нищі рослини, їх відносять до біогенних канцерогенів.
Основним джерелом забруднення грунту є промислові та побутові стічні води та добрива. Серед останніх найбільш небезпечними є різноманітні комбінації мінеральних добрив та пестицидів, а також забруднення типу формальдегідів та фенольних сполук. Надлишкове незбалансоване застосування мінеральних добрив (зокрема азотних) призводить до зросту забруднення їх рослинних продуктів як нітрозосполуками, так і їх попередниками. Відмічено збільшення вмісту нітратів у круп‘яних та зернових продуктах по мірі збільшення строку та у залежності від умов зберігання. Забрудненість харчових продуктів тваринного походження, як правило, обумовлене умовами їх технологічної обробки.
Характерною особливістю нітрозосполук є можливість їх ендогенного синтезу з вторинних та третинних амінів та нітратів. Ендогенний синтез нітрозосполук відбувається з попередників (нітритів, нітратів, амінів та амідів), що надходять у їжу людини та тварин у вигляді консервантів або у складі рослинних продуктів. Нітрати можуть накопичуватись у рослинах у результаті застосування надлишкової кількості добрив, що забруднюють грунт та водойми. Джерелом амінів є білкові продукти харчування, вони є у овочах, чаї, хлібі, у декотрих лікувальних препаратах. Виявлені нітрозосполуки у багатьох продуктах хімічної та фармацевтичної промисловості. Висока забрудненість нітрозосполуками косметичних засобів, а також порошків та розчинів для миття посуду та чистки поверхонь.
Таким чином, розповсюдження нітрозосполук та їх попередників відбувається в основному через рослинні продукти харчування, питну воду, їжу тварин та продукти тваринного походження. Так, 10-20% нітратів надходить в організм людини з м‘ясними продуктами, а решта головним чином з овочами. Нітрозація лікувальних засобів, що є вторинними або третинними амінами, також легко відбувається ендогенним шляхом. Серед 60 досліджених лікувальних засобів нітрозації підлягають амідопірин, анальгін, бромгексин, ампіцилін, іміпрамін, оксацилін, клоліпрамін, дезипрамін, етамбутол, окситетрациклін, піперазин.
Для обмеження надходження канцерогенних нітрозосполук у організм людини та тварин рекомендується обмежити їх надходження ззовні шляхом нормування вмісту нітратів та нітритів у їжі, кормах та воді. Ефективним профілактичним засобом є аскорбінова кислота, що інгібує утворення нітрозосполук у організмі, та галова кислота.
1.2.5.Метали, металоїди, азбест.
В експериментах на тваринах вдалось довести, що ряд металів та металоїдів мають канцерогенну активність. До них відносяться нікель, хром, миш‘як, кадмій, берилій, кобальт, свинець, титан, цинк, залізо. В наш час є епідеміологічні дані, що свідчать про канцерогенну небезпеку для людини ряду технологічних процесів та робіт, пов‘язаних з очисткою та збагаченням нікелю, видобуванням гематиту (диоксиду заліза), контактом з хромом(??) та його солями, миш‘яком. За сучасними уявленнями, свою канцерогенну дію на клітини тканин метали здійснюють або шляхом безпосереднього впливу на генетичний апарат клітини, або через ферментативні системи, каталізуючи біологічне окислення, синтез нуклеїнових кислот та білків. Гіпотеза прямої дії на спадковий апарат клітини допускає, що метали, знаходячись в організмі у надлишку, осідають на поверхні хромосом, індукуючи при цьому хімічні та електрохімічні процеси, що викликають зміни в структурі нуклеїнових кислот [В.Вакео, Е.Халме,1969].
Що ж стосується конкретної класифікації і характеристики генотоксичної та канцерогенної дії металів, то в цьому напрямку Міжнародна Агенція Вивчення Раку (МАВР) провела систематизацію накопичення знань із урахуванням клінічних, епідеміологічних та експериментальних досліджень. Усі канцерогенні метали для людини і тварин розділені на групи:
Перша група- безумовно канцерогенні для людини: хром.
Друга група А- можливо канцерогенні для людини: нікель, берилій.
Друга група В- можливо канцерогенні для людини: кадмій, цисплатина.
Третя група- канцерогенні для тварин: кобальт, марганець, цинк, титан, свинець, кадмій, залізо, магній, сурьма, олово, хром, миш’як.
Таким чином, нині твердо встановлена канцерогенність п’яти металів для людини та 10-12 металів для тварин.
Дані експериментальних та клінічних спостережень засвідчують, що окремі метали, маючи канцерогенну дію, у певних дозах можуть гальмувати експериментальні та клінічні форми канцероматозу.
Інгібування сформованого злоякісного росту металами за механізмом дії реалізується двома принципово різними шляхами: гальмівним впливом на злоякісний поділ клітин через підсилення опірності протипухлинної дії гомеостазу організму у цілому та специфічною канцероцидною дією їх на ракові клітини шляхом блокування енергозабезпечення, порушення структури та функції біологічних мембран. Більшість металів, що проявляють інгібуючий вплив на злоякісний ріст (кобальт, марганець, цинк, мідь, селен, миш’як), реалізують цю дію через вплив на активність ферментів, гормонально-вітамінний, мікроелементний баланс, мобілізуючи опірність гомеостазу, пухлинному процесу [1].
Значне місце у виникненні професійного раку людини займає азбест. Азбест відноситься до природних силікатних матеріалів силікатної структури з характерним рядом цінних властивостей (стійкість до високих температур, до хімічних агентів, здатність підлягати обробці на ткацьких верстатах і т.ін.). В залежності від фізико-хімічних властивостей він поділяється на хризотил (білий азбест) та амфібол. Останній у свою чергу, поділяється на крокідоліт (голубій), тремоліт, антофіліт, амозит, магензиаарфведсоніт, актиноліт та інші. Встановлено, що при подальшому контакті у робочих, що займаються видобуванням та переробкою азбесту, виникають пухлини легень та мезотеліоми плеври. Описані також виникнення пухлин шлунково-кишкового тракту та розвиток мезотеліоми очеревини [Selikoff J., Lee D., 1978]. Визначено, що бластомогенна активність азбесту залежить від розмірів волокон: найбільш активні волокна з довжиною не менше 7-10мкм та товщиною не більше 2-3мкм.
1.2.6.Природні канцерогени
Поряд з канцерогенами антропогенного генезу відомо більш 20 канцерогенів природного походження- продуктів життєдіяльності віщих рослин (наприклад, циказин, з пальми Cycas circinalis, піродилізинові алкалоїди Crotolaria, Hliotropium, хрестовика Senecio, алкалоїди папороті Pteridium aquilinum, танін та танінова кислота з наростів на деревах), а також нищих організмів- пліснявих грибів (мікотоксинів). До останніх відносяться токсини, що продукуються Aspergillus flavus (афлатоксин B1,B2,G1,G2), Aspergilus nodulans, Aspergillus versicolor (стеригматоцистин), Penicillun islandicum (лютеоскирин, циклохлоритин), Penicilium griseofulvum (гризеофульвін), Streptomyces hepaticus (елайоміцин), Fusarium sporotrichum (фузаріотоксин). Канцерогенними є також етіонін, що є продуктом декотрих видів бактерій, та сафрол. Є багато експериментальних даних, що вказують у дослідах на тваринах на канцерогенні властивості вказаних вище алкалоїдів та мікотоксинів. Слід окремо зупинитись на розгляді канцерогенності мікотоксинів, що є небезпечними для людини. Серед них особливе місце займає афлатоксин- продукт життєдіяльності пліснявого гриба Aspergillus flavus. Серед токсичних метаболітів цієї плісняви ідентифіковано 4 афлатоксини- B1, B2 та G1,G2. Найбільш розповсюдженим та канцерогенним є афлатоксин В1, що індукує пухлини у щурів, мишей, качок, риб, мавп. Афлатоксини- високоактивні канцерогени. Вважають, що високий рівень захворюваності раком печінки у африканського населення пов‘язаний не стільки з дефіцитом білкової їжі, скільки з дією афлатоксинів. Встановлено, що найбільш сприятливими умовами для росту плісняви на продуктах харчування є вологий тропічний клімат Африки.
1.2.7.Онкогенна дія полімерних матеріалів
Властивість полімерних матеріалів індукувати пухлини була виявлена випадково в експериментах по створенню штучної ниркової гіпертензії у щурів при накладанні целофанової манжетки на нирку [Oppenheimer B. et al., 1948], а ще раніше, у 1936 р., F. Turner- при підшкірній імплантації бакелітових пластинок.
Існують дві домінуючі гіпотези “пластмасового” бластомогенезу. Одна з них висунута Нотдуфтом та підтримана Александером та Хорнінгом (1956-1961), може бути названа гіпотезою трофічних пошкоджень. В основі теорії лежить уявлення про те, що при імплантації пластинок та їх інкапсуляції відбувається порушення живлення тканин, оксигенація клітин, ізоляція від регулюючих систем організму, що й призводить до їх малігнізації. Але ця гіпотеза не може пояснити того факту, що аналогічні пошкодження клітин спостерігаються і в тканинах, що оточують подрібнену пластмасу, що не індукує пухлину.
Більш правдоподібною є гіпотеза Л.М.Шабада (1969). Він проголосив припущення про те, що бластомогенна дія полімерів та інших пластинових матеріалів може бути пов’язана з адсорбцією на їх поверхні ендогенних канцерогенних речовин.
Таким чином, враховуючи експериментальні дані, необхідно піддавати ретельній перевірці в дослідах на тваринах усі полімерні композиції, що пропонуються застосовувати у медичній практиці, та застосовувати найбільш небезпечні матеріали, що мають сітчато-волоконну структуру.
1.3.Молекулярно- біологічні механізми дії хімічних канцерогенів
Згідно з сучасними уявленнями, процес хімічного канцерогенезу (якщо не враховувати зміни в організмі від початку контакту з канцерогеном до клінічного виявлення пухлини) складається з декількох стадій. Першою стадією є циркуляція канцерогену в організмі та ланцюжок його метаболічних перетворень. За останній час доведено, що практично усі канцерогени, перед тим як викликати малігнізацію клітин, підлягають в організмі різноманітним перетворенням. Тому сформувалось поняття про канцерогени, що надходять в організм, як “проканцерогени”, проміжні метаболіти стали називати “проксимальними канцерогенами”, а кінцеві метаболіти- “кінцевими канцерогенами”. Іноді білтрансфармація канцерогенів потребує участі ферментних систем (наприклад, для декотрих алкілуючих сполук), але у більшості випадків ці перетворення відбуваються під дією ферментів, в першу чергу неспецифічних багатоцільових оксидах. Основні метаболюючі системи зосереджені у мікросомах клітин, найбільш сильні- у мікросомах печінки, котрі частіше всього використовують для вивчення метаболізму канцерогенів в дослідах in vitro [Рубенчик Б.Л., 1977]. Відомо, що ключовим ферментом мікросом є цитохром Р-450. Однак відомо, що біотрансформація канцерогенів відбувається і у ядерній оболонці. Для кожної групи канцерогенів виявлені свої шляхи метаболізму. Це, як правило, ланцюги перетворень, що ідуть паралельно: шлях знешкодження канцерогена та шлях його метаболічної активації з утворенням канцерогенних метаболітів, що викликають малігнізацію. Встановлено, що протягом метаболічних перетворень, усі канцерогени набувають декотрих загальних властивостей; вони стають електрофільними сполуками, що можуть реагувати з нуклеофільними мішенями клітин, тобто з біополімерами.
Декотрі можливі шляхи метаболічної активації канцерогенів [19].
Так, вважають, що найбільш сильним канцерогенним метаболітом бенз(а)пірена є його 7,8-діол-9,10-епоксид [Slaga T., Bracken W.,1977]. Частина дослідників, однак, вважають, що активація ПАВ відбувається за вільнорадикальним механізмом. Показано, що вільнорадикальні метаболіти також є канцерогенними [Cavalieri E. Et al.,1977]. Шляхом знешкодження ПАВ є, очевидно, утворення фенолів, більшість котрих не канцерогенна.
З групи ароматичних амінів найбільш вивчений метаболізм 2-ацетилфлуорена (ААФ). Першою та найбільш важливою ланкою його активації є N-гідроксилювання. Подальшим шляхом активації вслід за N-гідроксилюванням є естерифікація ААФ з утворенням сірчанокислих ефірів [Miller J., 1970]. Шляхом знешкодження ААФ є С-гідроксилювання.
Вважають, що N-гідроксилювання є шляхом активації і інших ароматичних амінів (похідних нафталіну та амінодифенілу), а також аміноазосполук. Естерифіковані похідні цих сполук значно активніше зв’язуються з білками та нуклеїновими кислотами [Miller J., Miller E.,1969]. Ряд ароматичних амінів як відомо викликає пухлини сечового пухиря. Припускається, що індукція цих пухлин пов’язана з тим, що канцерогенні метаболіти ароматичних амінів у печінці утворюють неактивні кон‘югати з глюкуроновою кислотою, які при виведенні з сечею у сечовому пухирі розкладаються під дією ?-глюкуронідази з вивільненням активних метаболітів, що впливають на епітелій.
Дослідження НС (нітрозосполук) показали, що у багатьох речовин цієї групи головний шлях метаболізму- гідроксилювання по ?-С-вуглецевому атому з наступним деалкілуванням та утворенням діазоалканів або інших алкілдіазоніїв. Останні високореактивні та розпадаються до газоподібного азоту та відповідного алкілуючого катіону, що є , вірогідніше усього, кінцевим канцерогеном [Durkey H. et al., 1967]. Можливе також гідроксилювання в інших положеннях, наприклад по ?-С-атому (так зване ?-окислення) або кінцевому атому (?-окислення). Ряд ?-окислених метаболітів є сильними канцерогенами [Okada H., Hashimoto Y., 1974]. Частина НС (нітрозаміди) активуються без участі ферментних систем, викликаючи пухлини на місці аплікації (метилнітрозосечовина).
При індукції пухлин декотрими НС також приймає участь ?-глюкуронідаза.
За останні роки вивчений метаболізм і ряду інших канцерогенів (афлатоксину В1, сафролу, вінілхлориду та ін.) і вказано, що основним шляхом активації є ферментативне окислення. Так, канцерогенним метаболітом вінілхлориду є хлоретиленоксид.
Слід відмітити, що для кожного канцерогену може бути не один, а декілька шляхів метаболічної активації. При цьому канцерогенну активність може мати не лише кінцевий канцерогенний метаболіт, але й ряд проміжних. Знешкодженню при цьому може підлягати не лише висхідний канцероген, але й будь-який з проміжних метаболітів.
Знання метаболізму дає можливість попередньо оцінити сполуки, що 2включають у себе радикали канцерогенів. Так, при виробничому контакті людини з прямими фарбниками, що синтезовані з бензидину та дианізидину, у сечі робочих були виявлені висхідні канцерогени. Це свідчило про розщеплення прямих фарбників у організмі та про їх можливу канцерогенну небезпеку.
Іншим важливим напрямком є активний вплив на метаболізм канцерогенів для попередження утворення активного метаболіту та (або) прискорення знешкодження канцерогенів. Цей новий напрямок отримав назву “антиканцерогенезу”. Антиканцерогенний ефект виявлено у експериментах на різноманітних моделях хімічного канцерогенеза при застосуванні активаторів та інгібіторів мікросомальних ферментів та антиоксидантів, особливо селену. Важливе місце серед цих речовин можуть зайняти і інгібітори ?-глюкуронідази, що перешкоджають розпаду глюкуронідів метаболітів та вивільнення канцерогенних сполук. Важливим напрямком робот по канцерогенезу є дослідження по застосуванню речовин, що затримують ендогенний синтез. Ряд таких речовин, зокрема вітамін С, успішно випробовуваний на тваринах.
Другою стадією канцерогенезу, що слідує за метаболізмом канцерогенів, є зв’язування метаболітів з біологічним субстратом клітин-мішеней. Канцероген, при надходженні у клітину, зв’язується з усіма її компонентами, починаючи з клітинної мембрани та закінчуючи органелами цитоплазми та ядром. Тому вкрай важливо виявити специфіку у такій взаємодії, знайти той ключовий субстрат, зв’язування якого з канцерогеном і буде причиною малігнізації.
Після відкриття ролі нуклеїнових кислот у передачі спадкової інформації найбільшу увагу стали приділяти зв’язування канцерогенів з цими компонентами клітини, особливо з ДНК. Віднайдено високий ступінь кореляції між канцерогенністю різних сполук та здатністю до зв’язування з ДНК [Huberman E., Sach L., 1977]. Дослідження на молекулярному рівні показали, що канцерогени реагують з основами нуклеїнових кислот, і над усе з гуаніном, що виявляється у метилюванні гуаніну. В результаті цих порушень пара основ гуанін-цитозин заміщується на аденін- тімін. Такі грубі пошкодження молекули ДНК, що стосуються вже обох ниток і тому унеможливлюють репарацію, призводять до мутацій, тобто порушення генетичного коду та виходу клітини з-під контролю гомеостатичних систем організму, що завершується її малігнізацією.
Поряд з ДНК декотрі канцерогени можуть також алкілувати транспортні РНК, що може призвести до збочення трансляції мРНК та порушення синтезу білків з наступною малігнізацією клітин. Характерним для чутливих до канцерогенезу тканин стало уповільнення відновлення викликаних канцерогеном пошкоджень ДНК, що призводило до довгострокової персистенції алкілованих основ, що могло вести до порушення кодування. Найбільш доведена така персистенція для О6-метилгуаніну [Ліхачьов А.Я., 1987]. Однак, повної кореляції між цією персистенцією та канцерогенним ефектом різноманітних бластомогенних агентів встановити не вдалося. Це свідчить про те, що за малінігнізацію можуть відповідати й інші, ще не відомі фактори.
Генетичний фонд клітини, не дивлячись на його тендітність, захищений потужним ферментатавним апаратом, що забезпечує репарацію (відновлення) ДНК. За допомогою ендо- та екзонуклеаз, лужних фосфатаз та ДНК-полімераз клітинам вдається “вирізати” змінені нуклеотиди та за рахунок відповідних комплементарних ділянок другої нитки ДНК (якщо вона не пошкоджена) відновити висхідну генетично запрограмовану нуклеотидну послідовність пошкодженої нитки.
Експериментальні дані свідчать про те, що практично усі відомі канцерогени індукують у клітині репаративний синтез ДНК [Віленчик М.М.,1977]. Інтенсивність репарації корелює з канцерогенним потенціалом хімічної сполуки. Значення для канцерогенезу пошкодження генетичного апарату клітини та порушення репаративного синтезу ДНК є досить солідною підставою для визнання мутаційної концепції раку. Додатковою аргументацією можуть також служити дані про те, що майже усі канцерогени мають мутагенну активність та що вона характерна для усіх без виключення електрофільних канцерогенних метаболітів. Слід також відмітити, що у ряду канцерогенів, що не мають мутагенних властивостей, є такі важливі сполуки, як гормони, декотрі метали, мінерали (азбест), пластмаси і т.ін. Очевидно, для цих сполук ведучим є не індукція мутацій, а відбір вже існуючих мутованих клонів, порушення систем регуляції гомеостазу, створення умов для депонування ендогенних бластомогенів і т.ін. Також існує думка, що результатом взаємодії канцерогенів з клітиною є не мутації, а епігенетичні зміни [Оленів Ю.М.,1967], які також можуть призводити до успадкування змінених властивостей [Chu E. et al.,1977]. У епігеномному механізмі велика увага приділяється взаємодії канцерогенів з РНК, білками та мембранами клітин [Шапот В.С.,1975].
1.4.Модифікуючий вплив хімічних факторів навколишнього середовища на канцерогенез.
Фундаментальні дослідження у різних областях медицини (фармакологія, токсикологія, клінічна та експериментальна онкологія та ін.) свідчать про те, що у виникненні пухлин важливе значення мають не лише ініціюючі агенти, що викликають трансформацію нормальної клітини у пухлинну, але й неканцерогенні хімічні сполуки, ефект котрих може проявлятися як у підсиленні, так і у гальмуванні канцерогенезу [3]. Є повідомлення про стимуляцію канцерогенезу хімічними факторами навколишнього середовища (сірчистий ангідрид, оксиди азоту, фенольні сполуки і т.ін.[15,18] ).
Слід зупинитись на роботі вітчизняних сучасних дослідників [31], що проводили дослідження у даному напрямку на базі Українського наукового гігієнічного центру МОЗ України. Вони встановили, що при одночасному впливі канцерогену та інших хімічних сполук, що вивчаються, в дозах, помірно токсичних та близьких до мінімально активних, відмічена активація канцерогенезу (досліджувались особливості канцерогенезу при дії убіквитарних хімічних комплексів, присутніх поряд з такими забрудниками навколишнього середовища, як бенз(а)пірен (БП), диоксид азоту (NO2), формальдегіду (ФА) та фенольних сполук (фенолу (ф) орто-крезолу (о-К)- в залежності від дози та режиму надходження в організм ).
Весь діапазон виконаних ними досліджень дозволяє сформулювати ряд загальних положень:
Хімічні речовини (NO2, фенол, ФА, о-К) при будь-якому надходженні в організм (органи дихання, шлунково-кишковий тракт) синхронно з канцерогеном (БП) можуть здійснювати модифікуючий ефект на канцерогенез, що проявляється в його активації та підкоряється залежності “доза-ефект”, “доза-час”.
Активація канцерогенезу відбувається передусім у органах-мішенях та виражається у збільшенні частоти доброякісних та злоякісних новоутворень та скороченню латентного періоду 1-ї пухлини та середнього часу їх розвитку: ФА, окрім того, призводить до збільшення сумарного виходу новоутворень різних органів за рахунок розширення спектру локалізації, що, вірогідно, пов‘язано з особливостями імунотоксичного впливу його як алергенту на окремі ланки імунної системи.
Посилення канцерогенного ефекту характеризується також змінами інших параметрів канцерогенезу (локалізація, різноманітність гістологічних типів), що залежать від шляху надходження та специфічних властивостей модифікатору (токсичні, алергічні та ін.), виду тварин.
Встановлена залежність модифікуючого ефекту від режиму введення токсичного та канцерогенного агентів: а)найбільш небезпечним є одночасний вплив канцерогену та токсиканту, при котрому активація бластомогенезу проявляється найбільш інтенсивно за усіма якісними та кількісними параметрами канцерогенезу; б)введення канцерогенних речовин у різній послідовності здійснюють різний за напрямком вплив на канцерогенез у залежності від речовини, що вивчається, та шляху введення (тенденція до гальмування канцерогенезу при пероральному введенні фенольних сполук до та після канцерогену, тенденція до активації при інгаляційному затравленні тварин ФА після канцерогену та відсутність модифікації при його впливі перед канцерогеном).
Комбінований вплив усіх речовин на рівні ГДК їх для навколишнього середовища не призводить до підсилення канцерогенезу.
Дозо-ефектна залежність канцерогенного ефекту від дії комплексу “канцероген- модифікуюча речовина” свідчать про те, що найбільш ефективною мірою первинної профілактики злоякісних пухлин у населення є дотримання гігієнічних нормативів цих речовин.
Не менш важливим є питання вивчення коканцерогенної активності хімічних сполук. Декотрі речовини, що самі по собі не мають канцерогенної активності, при надходженні в організм, можуть активувати дію слабких доз канцерогенних речовин, що тим або іншим шляхом надійшли до організму.
Продовження досліджень у цьому напрямку необхідно для розширення та поглиблення уявлень про механізм впливу модифікаторів на канцерогенез, з одного боку, та вдосконалення методології гігієнічного нормування факторів навколишнього середовища з урахуванням їх комбінаторної та комплексної дії на організм, з іншої.
1.5. Дослідження впливу онкогенних факторів на біоценози.
У наш час особливої актуальності набувають проблеми онкоекології, де ведуться дослідження впливу онкогенних факторів на біоценози. Цей новий підхід припускає дослідження популяційних ефектів циркулюючих канцерогенних речовин з ціллю інтегральної оцінки стану різних екосистем, визначення організмів-індикаторів забрудненості навколишнього середовища канцерогенами та контролю за їх вмістом.
Визначення наслідків впливу канцерогенних сполук у екосистемах здійснюється за допомогою основних методик біоекологічного аналізу організмів, популяцій та біоценозів. Серед прісноводних та морських гідробіонтів найбільшу цікавість представляють мідіі, мезопланктон та декотрі види водоростей, що мають велику здатність до накопичення ПАВ. Епідеміологічний аналіз пухлинних захворювань серед декотрих популяцій риб дозволяє зв’язати підвищення частоти виникнення пухлин з ступенем забруднення водойм промисловими та побутовими стічними водами, нафтопродуктами, виокремлювати природні популяції риб, найбільш чутливих до впливу канцерогенних факторів у водних екосистемах. Схожі дослідження дають уяву про інтегральну дію усіх як бластомогенних, так і модифікуючих факторів протягом довгострокового періоду, тоді як фізико-хімічний аналіз проб води дозволяє виявити лише окремі речовини.
У грунтовому мікробіоценозі до впливу бенз(а)пірену (БП) (як найбільш розповсюдженого канцерогену) найбільш чутливі грунтові гриби, актиноміцети, спорові бактерії, кількість яких по мірі збільшення концентрації у грунті БП знижується. Незворотні зміни у грунтовому мікробіоценозі розвиваються при довгострокових впливах малих доз канцерогенів. У якості фітоіндикаторів забруднення біосфери ПАВ пропонується використовувати хвою сосни звичайної, ступінь забруднення котрої БП корелює з концентрацією останнього в атмосфері.
Актуальною задачею онкоекології є вивчення ролі фізико-хімічного оточення середовища проживання та живих організмів у циркуляції канцерогенів. Утворення та циркуляція канцерогенів добре вивчена на прикладі декотрих абіогенних канцерогенів (ПАВ), біогенних (мікотоксинах), антропогенних (бластомогенних нітрозосполуках), гербіцидах та пестицидах.
Схема 2
Схема 3
Схема циркуляції канцерогенів у навколишньому середовищі
Донні відклади Грунтові води Водна біота Зважений осад Поверхневі води Границя відстоювання грунтових воду Людина Прикореннева зона Поверхневий шар грунту Тварини Рослини Повітря Джерела забруднення Схема 4. Основні шляхи транспорту хімічних речовин (включаючи канцерогенні речовини) в навколишньому природному середовищі та шляхи їх надходження в організм людини - процеси розкладу, трансформації чи виносу хімічних речовин за межі досліджуваної території
1.6. Загальні принципи дослідження бластомогенної активації потенційно- токсичних хімічних речовин.
Спеціально видані методичні рекомендації регламентують умови та методи дослідження бластомогенних речовин. Саме біотестування хімічних сполук включає в себе скринінг (відбір) речовин з припустимою канцерогенністю та перевірку їх активності. Основними критеріями відбору є:
1)хімічна структурна схожість з відомими хімічними канцерогенами (при цьому приймається до уваги схожість шляхів метаболізму в організмі та зв’язок структури хімічної сполуки з трансформуючою дією); 2)наявність гормоноподібних ріст-стимулюючих властивостей, здатності до алкілування молекул клітин та цитостатичних властивостей; 3)поширеність у основних складових частинах екосистем (грунті, воді, повітрі); 4)наявність епідеміологічних даних про підвищення частоти виникнення злоякісних пухлин у організмів (у тому числі і людей), що контактують з тими чи іншими речовинами.
Встановлення кореляції між мутагенними та канцерогенними властивостями бластомогенних факторів сприяло розробці короткострокових тестів виявлення канцерогенів, основаних на реєстрації генних мутацій, хромосомних аберацій, ДНК-пошкоджуючих ефектів у прокаріотичних та еукаріотичних організмів, рослин, дрозофіли, в культурах клітин ссавців та людини in vitro. Серед експрес-тестів найбільш розроблений та розповсюджений тест Еймса, в котрому у якості об’єкту впливу використовуються бактерії Salmonellae tiphymurium, що дають можливість реєструвати як прямі, так і зворотні мутації. Для тестування тих хімічних сполук, трансформуючий ефект котрих проявляється лише після їх метаболічної активації, використовуються тест-системи, доповнені активаторами метаболізму канцерогену (мікросоми печінки), або культури клітин ссавців (гепатоцити щурів). Порівняльний аналіз найвідоміших сучасних експрес-тестів наводиться у таблиці 1
У ряді тест-систем, представлених культурами ссавців, реєструються епігеномні зміни, що індукуються канцерогенами та виражаються у порушеннях контактного гальмування поділу, зниження залежності від ростових факторів сироватки, у втраті залежності росту від субстрату.
Найбільш важливим та специфічним для канцерогенів є моніторинг на рівні організму, що оснований на виявленні злоякісних пухлин, що індукуються у представників тваринного світу хімічними агентами. Відібрані у вказаних біотестах хімічні речовини далі підлягають біологічному скринінгу в хронічних експериментах на лабораторних тваринах. Згідно до інструкції Комітету по канцерогенним речовинам МОЗ СРСР, тестування повинно проводитись як мінімум на двох видах лабораторних тварин (як правило на мишах та щурах) з використанням не менше двох способів введення максимально переносимої дози досліджуваної речовини, причому один з способів повинен бути близьким до природнього (наприклад, введення з водою чи їжею). Речовина, що викликає утворення злоякісної пухлини будь-якої локалізації з частотою, що перевищує контрольну, навіть в одному виді тварин та при одному типі введення, визнається канцерогенним. Обов’язковим підсумком експериментів на лабораторних тваринах є ретельний морфологічний аналіз усіх виявлених у них пухлин.
Окрім широко використовуваних раніше гризунів (мишей, щурів) у останній час у якості тест-об’єкту застосовуються акваріумні рибки та декотрі амфібії, що дає можливість здійснити популяційний моніторинг у експерименті та порівняти його результати з даними про поширеність онкологічних захворювань у природних популяціях гідробіонтів. Аналогічні тест-системи складають грунтові та морські мікроорганізми (мікробоценоз), якісні та кількісні зміни котрих можуть служити непрямим показником рівня забруднення у відповідних екосистемах.
Враховуючи значну різноманітність канцерогенів, багатоманітність біологічних ефектів як специфічного, так і неспецифічного характеру, окрім тварин та рослин, що виявляють чутливість до дії канцерогену у вигляді специфічних реакцій різного рівня, використовуються живі організми-пастки тих або інших канцерогенів . Очевидно, що у різних типах біоценозів у якості тест-об’єкту повинні і можуть виступати вищі та нищі рослини, безхребетні, кишковопорожнинні, черви, молюски, риби, гризуни і т. ін. Робота у цьому напрямку лише почалася і потребує особливої уваги до біології вибраного тест-об’єкту, аналізу його місця та ролі у відповідній екосистемі.
Проблема біотестування бластомогенних агентів ускладнюється тим, що багато потенційно небезпечних у канцерогенному відношенні речовин знаходиться у біосфері у низьких концентраціях, але у багатьох випадках дія їх може бути синергічною, частина з них може виступати у якості промоторів, коканцерогенів та ін.
1.7. Сучасні підходи до вивчення дії канцерогенних сполук, що розробляються молекулярною епідеміологією
Генетично люди та дослідні тварини стоять дуже далеко одні від одних. Б. Еймс, біохімік з університету в Берклі (США), вивчаючи дію канцерогенів, був вражений: одні з них викликають пухлини у мишей і безпечні для щурів, інші, навпаки, не шкодять мишам і вбивають щурів. “Можна уявити, що відбувається, коли здійснюється стрибок від гризунів до людини! “- вигукнув учений.
Слід додати, що досліди ці не зовсім коректні. Щоб захворіти, тварини повинні надихатися, з’їсти, випити, тобто спрямовано отримати певну кількість канцерогену (чи лише підозрюваної речовини)- відбувається спрямований штурм клітин хімічними речовинами.
Досліди ставляться за такою схемою: на вході їх причина хвороби, на виході- сама хвороба. А що при цьому відбувається в організмі не завжди відомо.
Так, склалася ситуація, коли повинна була виникнути нова дисципліна, яка б розвивала нові підходи та концепції та намагалась уникнути усіх вище зазначених недоліків. Нею стала молекулярна епідеміологія: “молекулярна”, оскільки користується методиками, котрі допомагають проникати на субмікроскопічний рівень, “епідеміологія”, оскільки вивчає як саме хвороби поширюються і як цей процес контролювати.
Молекулярна епідеміологія успадкувала певний “інструментарій” традиційної епідеміології, простежує історію хвороби, веде опитування, використовує точну лабораторну техніку для досліджень клітини. Об’єктом експериментів є людина, дослідження проводяться на добровольцях (поки що, а згодом це стане звичайним медичним аналізом), які працюють на шкідливих виробництвах, випробовують вплив хімічних речовин, або ж беруть кров у курців і шукають ознаки перебування в клітині молекул канцерогенів у вигляді біомаркерів, якими є комплекс канцерогенних речовин з ДНК. При цьому вважається, що вчасно виявити біомаркер- це найважливіше, оскільки: по-перше, це реальний шанс своєчасно вжити заходів і запобігти розвитку пухлини, коли ще тільки помітні передракові зміни; по-друге, якщо ніяких подій не відбулося,- це сигнал, чого людині слід остерігатися, яких канцерогенів, мікробів, тютюну, натуральних чи синтетичних речовин, бо кожен з них утворює свої біомаркери. Поряд з ранньою діагностикою можливе передбачення ракових подій у клітині та її першу реакцію на канцероген, знаходження “прапорця”, який сигналізує про передумови хвороби
Можна навести декілька прикладів доцільності виявлення біомаркерів канцерогенних речовин.
Так, групою дослідників на чолі з професором Ф.Перерою були проведені досліди по вивченню впливу ПАВ. Дослідження проводились у дуже забрудненому регіоні Польщі, у Селезії, де спостерігається високий рівень захворюваності на рак легенів. Обстежили дві групи людей: перші мешкали у Селезії, другі- у сільській місцевості. У клітинах крові мешканців індустріального району ПАВ-ДНК комплексів виявилося набагато більше, тобто спостерігалось утворення генетичних пошкоджень.
Подібні результати були проведені і з фінськими ливарниками; аналогічні були й результати. Коли вони щоденно працювали у гарячих цехах, клітини крові містили набагато більше ПАВ-ДНК комплексів, ніж тоді, коли вони повертались з відпустки, провівши місяць на свіжому повітрі. Так само і в курців: вже через кілька місяців після того, як вони припиняють палити, слідів проникнення в клітини канцерогенних молекул стає все менше.
Давно відомо- негри більш чутливі до канцерогенів, аніж білі. Але молекулярні епідеміологи виявили, що вони до того ж є носіями гену, який викликає рак легенів. Якщо людина при цьому ще й палить, то ймовірність захворіти збільшується у 2-3 рази порівняно з білими.
Набагато більше ніж здорові вражаються діти: в організмі, що росте, клітини мають більше генетичних поломок, оскільки клітини адсорбують більше хімічних токсинів на одиницю ваги. Так, в організм немовлят попадає в 2-3 рази більше небезпечних двоокисів, ніж в організм дорослих на одиницю ваги. В клітинах дітей, що народилися в екологічно забруднених районах Європи, набагато більше ПАВ комплексів, ніж у їх матерів, хоча вважається, що немовлятам передається лише одна десята частина дефектних молекул. Матері, що випалюють 10 цигарок за день, насичують клітини організму своїх дітей значно більшою кількістю канцерогенів, ніж власний організм.
Якщо прийняти проблему мінімізації впливу на організм, як особисту та соціально-політичну, то її можливо вирішити, відкоригувавши свій спосіб життя, звички і навіть філософію, привести у відповідність з найновішими рекомендаціями медиків систему харчування. Але чистота повітря, води, продуктів харчування забезпечується на рівні уряду, і це- найефективніший рівень, що здатен скоротити поширення раку на 90%, також багато залежить від рівня охорони здоров’я в країні.
Розділ 2. Актуальні проблеми сьогодення стосовно питання професійного раку.
2.1.Виробничі канцерогени та здоров‘я населення
З тих пір, як ще у 1775 році англійський лікар Персиваль Потт описав “рак трубочистів”, в котрому була винна вугільна сажа, ризик розвитку професійного раку підвищений при контакті у процесі виробництва з азбестом, декотрими метиловими ефірами, вінілхлоридом, іпритом, миш‘яком, нікелем, хромом, а також продуктами переробки кам‘яного вугілля. До числа професійних захворювань відносяться рак сечового міхура у робочих анілінової промисловості. Виявлена підвищена захворюваність раком легень у робочих резинової, шкіряної, хутряної, газової та хімічної промисловості, уранових копалень, у електрозварників. Давно відомі пухлинні враження шкіри після тривалого вживання ліків з миш‘яком. У тих, хто сприскував виноградники інсектицидами, що вміщують миш‘як, відмічалося збільшення випадків захворювань раком печінки. Тепер досить зрозуміло, що тривале зіткнення з декотрими хімічними речовинами сприяє розвитку злоякісних пухлин.
Чисельність людей, що підлягають впливу факторів на різноманітних підприємствах, є визначним та соціально важливим критерієм для проведення епідеміологічних досліджень з ціллю виділення груп ризику та розробки профілактичних заходів у відповідних професійних групах та населенні. На Україні немає загальнодержавного та державного реєстрів зайнятих на канцерогенно-небезпечних виробництвах.
У гірничовидобувній промисловості робочі підлягають впливу радону, канцерогенних поліароматичних вуглеводнів (ПАУ), пилу, що вміщує миш‘як. та азбест, у металургійній промисловості- ПАУ, бензолу, сполук хрому, нікелю та інших матеріалів, у промисловості- вінілхлориду, ароматичних амінів та ін. За даними американських дослідників (7), впливу 40 канцерогенів, вміст котрих у виробничій сфері регламентовано федеральними агенціями, у США підлягають 22317 тис. робочих.
За визначенням Комітету експертів ВВОЗ (1971р.), професійний канцероген- це канцероген, що викликає злоякісні захворювання у чоловіків та жінок у результаті їх професії. Виходячи з цього, Л.М.Шабад сформулював поняття професійного раку як захворювання, “безпосередньо пов‘язаного з виробничою діяльністю” (5).
За оцінками відомих епідеміологів Р.Долла та Р.Піто. на долю професійних факторів як причини онкологічної смертності приходиться 2-4% усіх випадків. Відповідні долі впливу для чоловіків та жінок оцінюються у 6,8 та 1,2%. Вплив на виникнення злоякісних новоутворень (ЗН) у чоловіків більш виражено ніж у жінок, можливо, у силу того, що професійні впливи у чоловіків частіше спряжені з важчими умовами праці та більшим розповсюдженням шкідливих звичок (паління, вживання алкоголю). Вклад професійних впливів у смертність від різних локалізацій раку вар‘ює від 25% (плевра, носові пазухи та інші органи дихання, крім легенів) до 1% (передміхурова залоза ). Наведені оцінки досить умовні. Слід враховувати, що вони зроблені за матеріалами США та відносяться до усієї популяції. Вони можуть істотно змінюватися у залежності від частки участі інших факторів. Наприклад, на канцерогенно-небезпечних виробництвах внесок професійних впливів в онкологічний ризик може істотно збільшуватись, і оцінки їх впливу коливаються від 2 до 38%.
Професійні впливи, що підвищують онкологічний ризик, охоплюють практично усі локалізації ЗН. Найчастіше у якості органів- мішеней виробничих канцерогенних впливів є легені, органи шлунково-кишкового таркту, шкіра, сечовий міхур, кровотворна та лімфатична тканини, центральна нервова система. Ряд професійних канцерогенних факторів характеризується політропністю дії: азбест, миш‘як, сажі , дьоготі та масла, вінілхлорид, етиленоксид. Щоб проілюструвати це, наведемо частину прийнятого у 1991 році та переглянутого у 1995 році офіційного “Переліку речовин, продуктів, побутових та природних факторів, канцерогенних для людини” [21] з вказівкою на локалізацію ЗН, викликаних цими факторами (табл. 2 та 3).
Міжнародна агенція з вивчення раку та Комісія з канцерогенних факторів при ГКСЕН РФ при оцінці канцерогенності фактора або виробничого процесу керується результатами епідеміологічних досліджень, котрим відводиться роль основного та найбільш об‘єктивного інструменту у виявленні канцерогенності для людини.
Проблема виробничих впливів зводиться не лише до погіршення здоров‘я самих працюючих, але й відбивається на здоров‘ї дітей. Так, наприклад, вивчення ролі професії батьків у розвитку раку у дітей проводиться в лабораторії професійного раку ОНЦ РАМН, та, безумовно, належить до пріоритетних напрямків.
Вплив на батьків до зачаття дитини нафтопродуктів, органічних розчинників, електромагнітних полів (ЕМП), нагріваючого мікроклімату на робочому місці достовірно підвищує ризик розвитку ЗН у дітей. Робота матерів до зачаття дитини, пов‘язана з впливом хімічних речовин, нафтопродуктів, високих температур, зварочного аерозолю, іонізуючої радіації та ЕМП, достовірно підвищувала ризик розвитку ЗН у дітей (табл.4).
Аналіз професій матерів (до зачаття дитини) показав, що достовірно підвищений відносний ризик ЗН у їх дітей спостерігався у радіо- та електротехніків (2,05), механіків (3,70), хіміків (2,27) (рSYMBOL 60 \f "Symbol" \s 14<0,01).
На Україні у 1997 році прийнято офіційний “Перелік речовин, продуктів, виробничих процесів, побутових та природних факторів, канцерогенних для людини ”, що дозволяє перейти до експертизи виробництв з ціллю оцінки можливої канцерогенної небезпеки для працюючих та населення, провести паспортизацію підприємств, почати створення реєстрів, зайнятих у канцерогено-небезпечних виробництвах. До теперішнього часу є значна кількість загальнодержавних актів про захист здоров‘я населення. Існує потреба розробки науково обгрунтованих регламентуючих та методичних офіційних документів, що враховують специфічність різних видів несприятливих впливів, зокрема канцерогенних, на здоров‘я населення.
В офіційних даних за професійною захворюваністю онкологічна захворюваність представлена лише поодинокими випадками. Причиною недорахування професійної онкологічної захворюваності є відсутність реєстрації тих, хто працює в канцерогено-небезпечних виробництвах; як правило в канцерогено-гігієнічній характеристиці умов праці не відбивається наявність канцерогенних факторів;
Утруднюється виявлення професійних ЗН та тривалий латентний період ЗН професійної етіології. Але більш за все цей недогляд був пов‘язаний з тим, що, як вірно вказує Г.К.Радіонова з співавторами., “…показники професійної захворюваності використовувались у якості негативних критеріїв при проведенні підсумків соціалістичного змагання…, що призводило до “укривання” професійних захворювань…” [28].
Оскільки у світі при оцінці канцерогенності фактору або виробничого процесу керуються результатами епідеміологічних досліджень, яким відводиться роль основного та найоб‘єктивнішого інструменту у виявленні канцерогенності для людини, на Україні потрібно проводити коректні епідеміологічні дослідження та дати оцінку онкологічного ризику у працюючих при видобуванні та переробці руд та азбесту, отриманні колярових металів, азботезнічних виробів, азбоцементу, графіту, шин, у деревообробці, машинобудуванні, у виробництві гуми, автотранспорті, анілінфарбниковому виробництві, чорній металургіі, виробництві вінілхлориду та т. ін., тим більше, що при проведенні такого заходу ми можемо користатися досвідом ідентичної для цього випадку Росії, яка вже провела серію таких робіт.
Відчутний ефект профілактики професійного раку може бути досягнутий лише при вирішенні комплексу наступних задач:
модернізація виробництва, зведення до мінімуму контакту з канцерогенами;
забезпечення правової основи, що гарантує дотримання санітарних норм на виробництві (паспортизація виробництва, реєстрація тих, хто контактує з канцерогенами, експертиза тих, хто захворів на ЗН для виявлення зв‘язку захворювання з професією);
розробка ГДК канцерогенів та перегляд діючих з урахування бластомогенної дії;
розробка та введення ефективних як загальних , так і індивідуальних засобів захисту, специфічних для кожного виду впливу;
моніторинг виробничих канцерогенних факторів, включаючи епідеміологічний моніторинг та використання експрес-методів;
реабілітація хворих хронічними фоновими захворюваннями;
боротьба з шкідливими звичками (паління, зловживання алкоголем);
активне та систематичне застосування антиканцерогенів, збалансоване та раціональне харчування зайнятих на канцерогенонебезпечних виробництвах.
Загальне погіршення стану оточуючого середовища, здоров‘я жінок та дітей в районах розміщення промислових виробництв свідчать про позазаводське забруднення навколишнього середовища шкідливими виробничими факторами. Тому профілактичні заходи, спрямовані на зниження рівнів професійних канцерогенних впливів, позначаться і на здоров‘ї всього населення, оскільки вони мають безпосереднє відношення до покращення екологічної ситуації в цілому.
2.2.Стан вивчення розповсюдження професійного раку у розвинених країнах та в Україні
У багатьох розвинених країнах, насамперед, США, Великобританії, Японії, Швеції, Данії, Бельгії, Італії та інших, проводиться вивчення розповсюдження професійного раку. За останні 10-15 років число видів цих захворювань майже подвоїлося. Згідно з підрахунками епідеміологів та урядових організацій у Великобританії до 5% всіх онкологічних захворювань приходиться на долю професійного раку. За даними МОП оцінки розповсюдження цих захворювань базуються на результатах епідеміологічних досліджень і мають коливання в різних країнах з урахуванням їх науково-технічного розвитку, масштабів використання онконебезпечних технологій та речовин тощо, від 1 до 40% всіх випадків раку. На рівні ЄЕС, МОП прийнято ряд конвенцій, що стосуються заборони використання канцерогенних речовин, з впливом яких зв'язується розвиток злоякісних пухлин професійного генезу.
Достовірність оцінок розповсюдження професійного раку в різних країнах та масштаби цього явища залежать від наявності та досконалості національних канцер-реєстрів, конфіденційності тієї чи іншої медичної інформації, системи обліку та врахування професійного маршруту працівників, стану медичного страхування тощо. В той же час, зважаючи на масштаби розповсюдженості професійного раку та відповідні прогнозні оцінки (у США в недалекому майбутньому за оцінками Bridport et al (1985) питома вага професійного раку може досягти 20-38% від усіх онкозахворювань), облік. реєстрація, первинна профілактика, законодавче регулювання боротьби з професійними новоутвореннями є одним з напрямків боротьби з раком взагалі.
В Україні дослідження в галузі вивчення професійного раку ведуться фрагментарно, відсутня державна система обліку та реєстрації злоякісних новоутворень професійного генезу, що стримує заходи по їх первинній профілактиці.
Сьогоднішній стан обліку та реєстрації онкологічних хворих у зв'язку з неповнотою даних, що вносяться до "Повідомлення про хворого з вперше в житті встановленим діагнозом раку або іншого злоякісного новоутворення" (форма № 090/0); "Контрольної карти диспансерного спостереження хворого на злоякісне новоутворення" (форма №030-6/0) та іншу медичну документацію (форми №027-1/0, №27-2/0, №030-6) і стосуються не тільки професійного маршруту, а навіть основної професії, не дозволяє аналізувати онкозахворюваність під цим кутом зору. Тому на загальнодержавному рівні поки що не може бути створена ефективно діюча система заходів по зменшенню канцерогенного навантаження на працююче населення, зокрема в канцерогенонебезпечних виробництвах, а звідсіль і система оперативного прийняття відповідних управлінських рішень. У той же час внесення до системи канцер-реєстрів інформації, що стосується поточної роботи людини на канцерогенонебезпечних підприємствах у контакті з канцерогенними речовинами та факторами, в значній мірі могло б сприяти первинній профілактиці раку шляхом заходів технологічного, технічного, санітарно-гігієнічного, соціально-економічного та іншого плану.
Такий неповноцінний стан обліку призводить до підтримки низького рівня онкологічної грамотності і настороги не тільки лікарів загальнолікувальної мережі, а й лікарів-онкологів; низького охоплення активної частини населення профілактичною медичною допомогою, про що, насамперед, свідчить і неефективність системи профоглядів, при якій на сьогодні виявляється лише 15,8% онкологічних хворих, у тому числі навіть з візуальними локалізаціями пухлин (12-36%).
Відповідного вдосконалення на основі нових наукових даних потребує також "Список профзахворювань..." (у частині 7 "Новоутворення"), затверджений МОЗ, Мінсоцзахистом та Мінпраці України спільним наказом від 2.02.95р. №23/36/9. Гармонізація його з Державним клінічним канцер-реєстром у частині переліку виробництв, виробничих процесів, речовин та продуктів, канцерогенних для людини, дала б змогу вдосконалення не тільки системи своєчасного надання профілактичної та лікувальної допомоги, а й відповідної системи пільгового та пенсійного забезпечення.
2.3.Основні етапи у підході до регламентування канцерогенів. Сучасний стан цієї проблеми на Україні.
Виявлення в навколишньому для людини середовищі канцерогенних речовин з усією гостротою поставило питання про визначення допустимого рівня цих сполук.
Питання про встановлення гранично допустимих концентрацій (ГДК) для канцерогенних речовин має вже свою історію: в перший період , протягом приблизно 10 років (1956-1965 рр.), можливість встановлення таких концентрацій майже одностайно не схвалювалась, однак у останні роки думки змінились, оскільки у механізмі бластомогенезу є одна дуже істотна риса, що вказує на можливість профілактики раку- це твердо встановлена залежність ефекту від дози канцерогенної речовини. Вона встановлена багаточисельними експериментами на тваринах. Залежність для людини бластомогенного ефекту від дози доведена також багаточисельними спостереженнями над різноманітними видами професійного раку, над частотою раку у осіб, що палять, декотрими епідеміологічними дослідженнями інших видів раку і т. ін. Залежність бластомогенного ефекту від дози речовини примушує змінити відношення до питання встановлення ГДК та ГДД (гранично допустимої дози). ГДК можуть бути розроблені на основі:
1.Досліджень розповсюдження та циркуляції канцерогенів у навколишньому середовищі.
2.Епідеміологічних даних та вивчення професійних пухлин.
3.Експериментальних досліджень залежності ефекту від дози.
При цьому слід мати на увазі особливості кожного канцерогену, різноманітні шляхи його застосування, неоднакову чутливість різних клітин, тканин, органів різних тварин у різні періоди життя та інші модифікуючі фактори.
Однак у всіх випадках встановлені ліміти не можна вважати абсолютно “небезпечною” дозою
Регламентування вмісту канцерогенів у виробничому середовищі є діючим напрямком у профілактиці раку, зокрема, у умовах виробництва.
У літературі грунтовно викладено стан лімітування виробничих канцерогенів у 9-ти країнах Європи, Європейському економічному співтоваристві, Японії та США [45]. Більше 41 країни мають офіційні списки шкідливих речовин, вміст котрих у виробничому середовищі лімітовано [47]. Існують великі розбіжності між країнами у відношенні регламентування канцерогенів. Вірогідно, це обумовлено трудомісткістю, тривалістю експериментальних та епідеміологічних досліджень, а також різними поглядами на сам процес канцерогенезу.
Велику роботу постійно проводить Міжнародна Агенція по вивченню раку (МАВР), з 1972 р. вона публікує серію узагальнюючих монографій по оцінці канцерогенного ризику для людини [50]. Експертами МАВР також розроблена широко визнана класифікація канцерогенів з групуванням за ступенем доведеності їх канцерогенності для людини. Їх список постійно переглядається та доповнюється [51].
Основною міжнародною угодою з цієї проблеми є “Конвенція про боротьбу з небезпекою, що викликана канцерогенними речовинами та агентами у виробничих умовах та заходах профілактики”, яка прийнята Міжнародною організацією праці (МОП), вона коротко зветься “Конвенцією 1974 року про професійні ракові захворювання” (№ 139) та відповідна “Рекомендація” № 147 [9?10].
У преамбулі до Конвенції підкреслюється бажаність встановлення міжнародних норм захисту від канцерогенних речовин або агентів.
У статті 1 Конвенції говориться, що кожен член організації, що ратифікує дану Конвенцію, періодично визначає канцерогенні речовини та агенти, піддавати впливу котрих на виробництві заборонено або допускається лише з дозволу або під наглядом. У п. 7 Рекомендації записано, що при визначенні таких речовин та агентів компетентний орган уряду повинен приймати до уваги останні дані, що є у правилах, керівництвах та у висновках нарад експертів, а також інформацію, що надходить від інших компетентних органів.
Разом з тим, ці Конвенція та Рекомендації нашою країною що не ратифіковані.
Однак на Україні у 1995 році було створено “Комітет з питань гігієнічного регламентування” при Міністерстві охорони здоров’я України. У 1997 році цим комітетом був розроблений Державний гігієнічний норматив “Перелік речовин, продуктів, виробничих процесів, побутових і природних факторів, канцерогенних для людини” (далі згадується як Норматив).
Загальні положення цього Нормативу включають наступні пункти:
Державний гігієнічний норматив “Перелік речовин, продуктів, виробничих процесів, побутових та природних факторів, канцерогенних для людини” включає перелік основних хімічних сполук та факторів (хімічної, біологічної, фізичної природи), які здатні викликати у людини утворення злоякісних та доброякісних пухлин.
Канцерогенна небезпека конкретних речовин чи факторів пов’язана з умовами дії, такими як рівень, тривалість дії та шлях впливу на людину, наявність супутних сполук тощо, які спроможні модифікувати їх біологічний ефект.
Дотримання Нормативу повинно забезпечити попередження несприятливого впливу цих сполук, процесів і факторів на здоров’я населення.
Цей Норматив призначено для органів та установ державного і відомчого нагляду, охорони здоров’я, охорони навколишнього середовища, проектних та конструкторських організацій, адміністрації та відділів техніки безпеки підприємств, профспілкових та інших державних та громадських організацій незалежно від форм власності.
Даний Норматив повинен використовуватись при організації і проведенні заходів щодо профілактики злоякісних новоутворень, атестації робочих місць, санітарно-гігієнічної паспортизації виробництв, що застосовують або виробляють канцерогенні сполуки та продукти, а також при експертизі професійно обумовленого онкологічного захворювання, при проведенні державної санітарно-гігієнічної експертизи нормативних документів на продукцію, що виробляється чи ввозиться з-за кордону.
Цей Норматив є державним нормативним документом, обов’язковим для дотримання підприємствами, установами, організаціями, посадовими особами та громадянами.
Державний контроль за дотриманням вимог цього Нормативу здійснюється органами та установами санітарної служби Міністерства охорони здоров’я України згідно з діючими для цієї служби положеннями.
Особи, винні у порушенні Нормативу, несуть відповідальність згідно з статтею 80 Основ законодавства України про охорону здоров’я та статтями 45-48 Закону України “ Про забезпечення санітарного та епідемічного благополуччя населення”.
Щодо попередження канцерогенної небезпеки в документі вказується, що попередження канцерогенної небезпеки дії на людину речовин, продуктів, виробничих процесів, побутових і природних факторів має включати комплекс організаційних, технічних, санітарно- гігієнічних та технологічних заходів на державному, регіональному, галузевому рівнях щодо повного видалення канцерогенних речовин чи факторів з технологічного процесу або максимального зменшення їх рівня. Сприяти цьому має виконання наступних вимог:
2.1.Розробка і впровадження заходів щодо повного виключення канцерогенних факторів з метою попередження контакту з ними людини в умовах як виробництва, так і побуту. Пріоритетним тут є заміна канцерогенних неканцерогенними або більш безпечними сполуками.
У тих випадках, коли повного видалення канцерогенних факторів досягти неможливо (з технічних, економічних чи інших причин), обов’язковим є встановлення гранично допустимих концентрацій (доз, рівнів) з урахуванням канцерогенного ефекту і забезпеченням методами кількісного визначення та організацією регулярного контролю за їх вмістом в повітрі виробничої зони, об’єктах навколишнього середовища, промислових виробах, продуктах харчування тощо.
Коло людей та тривалість впливу на них канцерогенних факторів на виробництві мають бути скорочені максимально. Попередження контакту робітників з канцерогенними факторами досягається застосуванням безперервних, безвідходних технологічних процесів з максимальним ступенем автоматизації та механізації, які забезпечують досягнення гігієнічних нормативів допустимого рівня шкідливих речовин.
Для виробництв, в технології яких має місце застосування канцерогенних сполук або очікується їх утворення, обов’язковим є їх облік.
Кожен працівник, який піддається дії канцерогенних речовин на виробництві, має отримувати від власника інформацію про наявність канцерогенних речовин та очікуваний ризик, а також пройти інструктаж щодо можливої дії їх та заходів попередження шкідливого впливу.
Кожен працівник, що має контакт з канцерогенними факторами, повинен проходити медичні огляди у встановленому законом порядку.
У разі транспортування і транзиту речовин і продуктів, що входять до Нормативу, інформація щодо їх канцерогенної небезпеки має бути включена в супровідні документи відповідно до міжнародних вимог.
У даному документі вказані сполуки і продукти, що виробляються і використовуються промисловістю, побутові і природні фактори з доведеною (група 1) та вірогідною (група 2) канцерогенністю для людини,
Норматив підготовлено з урахуванням даних вітчизняних вчених, матеріалів країн (МАВР), 1982 р., а також Директиви Ради Європейських товариств 89/391 EWG від 28 червня 1990 р. “Про захист працеотримувачів від загрози, яка створюється канцерогенними речовинами при роботі”
Нормативи схвалено комісією з канцерогенних факторів та Бюро Комітету з питань гігієнічного регламентування МОЗ України.
2.4.Проблема оцінки канцерогенного ризику впливу хімічних забруднень навколишнього середовища.
В останні роки у вітчизняних та закордонних дослідженнях впливу факторів навколишнього середовища на здоров‘я населення велика увага приділяється характеристиці ризику, під якою розуміють якісну, кількісну та напівкількісну оцінку вірогідності розвитку певних змін у стані здоров‘я людей у популяції, що аналізується за певний період експозиції. Методологія оцінки ризику, розроблена у США та ряді інших країн, передбачає диференційований підхід до характеристики канцерогенних та неканцерогенних факторів, що обумовлено існуючими науковими уявленнями про механізм дії канцерогенів [43,46,49,60,62].
На відміну від хімічних речовин, що здійснюють загальнотоксичний вплив, оцінка ризику впливу канцерогенів не може базуватися на величинах порогових доз та концентрацій. Вважається, що навіть невелика кількість молекул хімічної сполуки здатна викликати зміни у одиничній клітині з наступною неконтрольованою клітинною проліферацією та розвитком у віддалений період після впливу клінічних ознак злоякісних новоутворень.
У відповідності з методологією оцінки ризику канцерогенних ефектів, розробленою Агенцією з охорони навколишнього середовища США (US.EPA) [59,60,62], характеристика хімічного канцерогену здійснюється у 2 етапи:
віднесення речовини до однієї з груп класифікації канцерогенів, що базуєтсья на вагомості доказів наявності канцерогенної дії;
розрахунок фактору нахилу залежності доза (концентрація)- відповідь.
У наш час у різних країнах та міжнародних організаціях використовується ціла низка класифікацій хімічних канцерогенів, наприклад, Агенції з охорони навколишнього середовища США (US.EPA), Національного інституту професійної безпеки та здоров‘я (NIOSH), Американської спілки урядових промислових гігієністів (ACGIH), Національної токсикологічної програми США (NTP) [43], Міжнародної агенції з вивчення раку (IARC). Агенція професійної безпеки та захворювань (OSHA) виділяє лише 2 категорії промислових канцерогенів: для речовин 1-ї категорії розробляються спеціальні стандарти, що регламентують усі контрольні та профілактичні заходи, необхідні при роботі з конкретним канцерогеном; речовини 2-ї групи регламентуються з урахуванням їх канцерогенної активності, однак величини допустимих концентрацій (PEL) входять до загального списку нормованих речовин без спеціальної відмітки про можливий канцерогенний вплив [12]. У країнах Європи нерідко використовується німецька класифікація канцерогенів, розроблена для характеристики канцерогенної небезпеки промислових шкідливих речовин при встановленні їх максимально допустимих концентраціі (МАК), а також класифікація Комісії європейського співтовариства (ЕЕС) [48]. Приблизні співвідношення між групами у вищеперерахованих класифікаціях наведені у табл. 1.
В Україні відмітки про канцерогенний вплив на виробництві присутні лише у переліках ГДК для повітря робочої зони. Крім того, у 1997 р. був прийнятий “Перелік речовин, продуктів, виробничих процесів, побутових та природних факторів, канцерогеннних для людини” [21], що вміщує в основному речовини та фактори, що відносяться до 1-ї групи за класифікацією IARC. Лише 5 речовин з цього переліку регламентовані у повітрі робочої зони на Україні за їх канцерогненною дією: бенз(а)пірен, азбест, миш‘як, вінілхлорид, возгон кам‘яновугільних смол та пеків [21].
Важливо відмітити, що існуючі класифікації відбивають в основному повноту та достовірність епідеміологічних та експериментальних даних, що існують на даний момент, але не характеризують вираженість та потенційну небезпеку канцерогенів. Приналежність речовин до групи 2В або 3 зовсім не означає, що вона насправді не має вираженого канцерогенного потенціалу, тим більше, що орієнтація лише на одну з вищенаведених класифікацій може призводити до невірної оцінки вагомості доказів канцерогенності- найбільш адекватною слід вважати оцінку, отриману з використанням останніх епідеміологічних та експериментальних даних. Саме часовим періодом проведення оцінки обумовлені багаточисельні розбіжності у характеристиці вагомості ряду речовин, що відмічається у різних класифікаційних схемах.
Необхідно також відмітити наявність принципових відмінностей у гігієнічному нормуванні канцерогенів, оцінці канцерогенних ризиків та системі управління цими ризиками. У відповідності з рекомендаціями експертів ВООЗ [17], канцерогенна дія повинна враховуватися при гігієнічному нормуванні речовин групи 1, 2А, а за наявності додаткових показників- речовин групи 3В. У США обгрунтовуються фактори канцерогенного потенціалу та розраховуються ризики для хімічних сполук груп А, В1, В2 та С [57,61 ,62].
При нормуванні хімічних речовин у питній воді у США та ВООЗ [58,66] наявність канцерогенів або зовсім не припускається, або їх концентрації встановлюються на рівні канцерогенного ризику 10-6 - 10-5 (один додатковий випадок раку у популяції з чисельністю відповідно 1 млн. або 100 тис. чоловік). Для атмосферного повітря ВООЗ не дає рекомендацій про безпечні рівні впливу канцерогенів та наводить лише величини канцерогенних потенціалів, необхідні для розрахунку канцерогенного ризику [65]. При цьому вважається, що на відміну від будь-яких інших медико-біологічних рекомендацій гігієнічні нормативи завжди враховують економічні, технологічні, соціальні та політичні особливості конкретної країни. У зв‘язку з цим встановлення величини прийнятного на даний момент та на даній території канцерогенного ризику є завданням уповноважених органів, що враховують при прийнятті остаточного рішення усю сукупність медико- біологічних вимог, технологічних та економічних аргументів, а також думку населення та зацікавлених суспільних організацій.
При проведенні досліджень з оцінки ризику впливу факторів навколишнього середовища на здоров‘я населення обов‘язковим етапом роботи є розрахунок канцерогенних ризиків для усіх потенційно канцерогенних хімічних забруднень. У наш час для оцінки канцерогенного ризику використовуються 2 кількісних параметри: фактор канцерогенного потенціалу або фактор нахилу залежності доза-відповідь (CPS або SF), а також одиничний ризик (UR) для питної води (URo) та атмосферного повітря (URi).
CPS характеризує кут нахилу у нижній лінійній частині залежності доза-відповідь та являє собою 95% верхній довірчий інтервал для вірогідності відповіді на одиницю дози потенційного канцерогену. Одиницею виміру цього показника є величина: мг/(кг*доб)-1 . CPS встановлюється окремо для умов інгаляційного (CPSi) та перорального/ надшкірного (CPSo) впливу. Нерідко одна з цих величин розраховується на основі екстраполяції даних з одного шляху надходження на інший [63,57,61,62].
Поряд з величиною CPS при оцінці канцерогенного ризику використовується одиничний ризик (unit risk - UR), що характеризує значення ризику для однієї одиниці концентрації речовини у об‘єкті навколишнього середовища: 1 мкг на 1 л води. UR розраховується шляхом поділу CPS на масу тіла людини (70 кг) та множення на об‘єм добової легеневої вентиляції (20 м3/доб) або об‘єм добового споживання води (2л/доб):
URi=CPSi*1/70кг*20м3/доб*1/1000,
URo=CPSo*1/70кг*2л/доб*1/1000,
де 1/1000- коефіцієнт переведення мг в мкг.
Інформація про значення CPS та UR наводиться у комп‘ютерній базі даних US.EPA-IRIS [61], таблицях HEAST [57], ряді видань US.EPA [11], публікаціях Каліфорнійської агенції з охорони навколишнього середовища [43,44], а також у декотрих банках даних, зокрема SARETbase [22].
Значення CPS та UR дозволяють прогнозувати величини ризику розвитку раку за конкретних значень експозиції. Наприклад, якщо середня денна концентрація речовини, що впливає на людину протягом усього життя, складає С (у мкг/л для води або у мкг/м3 для повітря), то індивідуальний (додатковий до фонового) ризик розвитку раку буде складати:
IR=UR*C.
Якщо відома чисельність (N) популяції , що підлягає впливу речовини у концентрації С, то можна розрахувати і популяційний ризик - число додаткових (до фонового) випадків раку у даній популяції:
PR=IR*N.
Для нестандартних умов впливу, наприклад виробничого, у вищенаведені фармули вносять поправки, що відбивають відмінності у факторах експозиції. Так, для 8-годинного робочого дня та 40-річного виробничого стажу (за умов 240 робочих днів на рік та середній величині легеневої вентиляції за зміну 10м3) одиничний ризик складе [46]:
URo(м3/мкг)=URi*240/365*40/70*10/20=0,188*URi.
Звідси індивідуальний ризик розвитку раку за виробничий стаж буде дорівнювати:
IR=C*URoc,
де С- середня концентрація хімічної речовини за весь період виробничої діяльності.
Отримані у процесі оцінки ризику впливи факторів навколишнього середовища на здоров‘я кількісні показники канцерогенного ризику є одним з важливих критеріїв для планування дій з вилучення та зниження шкідливих експозицій. У США для планування та контролю ефективності профілактичних заходів використовуються так звані концентрації, що базуються на ризику (RBC)- концентрації хімічної речовини у об‘єкті навколишнього середовища, потенційно пов‘язані з певним визначеним ризиком (звичайно 10-6, а в декотрих штатах 10-5) [58,64,61], у випадку ж нашої країни цей ризик встановлено на рівні 10-2 -10-3.
. Для виробничих впливів аналогом RBC є “рівень експозиції, що грунтується на здоров‘ї” (HBEL). Даний рівень розраховується, виходячи з ризику 10-6 [46] та розглядається як цільова величина, яку необхідно прагнути досягти шляхом проведення профілактичних заходів. Важливим аспектом практичного застосування канцерогенних ризиків є також їх використання у якості сигнальних рівнів при контролі ефективності природоохоронних та очисних робіт. У США прийнята система, що включає 3 сигнальних рівні: за ризиків менше 10-6 (низька пріоритетність) додаткових втручань не потребує; за ризиків від 10-6 до 10-4 (середня пріоритетність)необхідно оповіщати усіх зацікавлених осіб та організацій та рішення питання про зниження рівня ризику; за ризиків більше 10-4 (висока пріоритетність) потрібним є проведення поглиблених досліджень з оцінки ризику для здоров‘я та одночасне здійснення термінових заходів з зниження ризику.
За допомогою наведеного вище математичного методу розрахунку ризку ми провели аналіз 30 найнебезпечніших хімічних канцерогенів, нормованих у атмосферному повітрі населених місць, ми встановили, що у випадку нашої країни майже не існує сполук з канцерогенним ризиком у 10-5. В табл. 6 наведені хімічні сполуки з найбільш високими канцерогенними ризиками. Поряд з величинами ризиків у табл. 6 представлені значення RBC за рівнів ризику 10-5 , а також їх співвідношення з існуючими ГДК. При аналізі отриманих даних звертають на себе увагу надзвичайно високі співвідношення ГДК/RBC у таких канцерогенів, як акрилонітрил, бензол та особливо 1,3-бутадієн, що розглядається у наш час у США як достовірний канцероген для людини. Слід відмітити, що у речовин, канцерогенні ефекти котрих були прийняті до уваги при гігієнічному нормуванні (бенз(а)пірен, берилій), ризик розвитку несприятливого ефекту знаходиться на рівні 10-5 .
Такий самий аналіз ми провели серед найнебезпечніших канцерогенів, нормованих у воді водойм. Речовини з відносно високими канцерогенними ризиками наведені у табл.7. Тут також, як і у попередньому випадку спостерігаються надзвичайно високі співвідношення ГДК/RBC у канцерогенів та величиною ризиків порядку 10-1-10-4.
Така сама ситуація спостерігається і при аналізі хімічних речовин, нормованих у повітрі робочої зони. ми встановили, що при цьому у відносно більшої частини сполук канцерогенні ризики вище 10-3 (табл.8).
У табл. 9 наведені зведені дані про розподілення нормованих хімічних сполук за значеннями їх канцерогенних ризиків. Наведені величини свідчать про наявність ряду серйозних проблем в гігієнічному нормуванню потенційних канцерогенів у різних об‘єктах оточуючого середовища для нашої країни. У першу чергу це стосується законодавчого встановлення величин прийнятного канцерогенного ризику та критеріїв для термінового перегляду декотрих з попередньо встановлених гігієнічних нормативів. З урахуванням досвіду закордонних країн, вірогідно, необхідно також розробити переліки канцерогенних речовин для усіх основинх об‘єктів навколишнього середовища, включаючи до їх складу не лише речовини 1-ї групи за класифікацією IARC, але й сполуки, що регламентуються у різних закордонних переліках канцерогенних речовин (так званий супераркуш, що відбиває усі основні надійні джерела інформації про канцерогенність).
Таким чином, проаналізувавши усе сказане вище, можна сказати про неминучість існування протиріч між оцінками якості оточуючого середовища, сформованими на основі співставлення з існуючими гігієнічними нормативами, та результатами, отриманими з використанням традиційної методологій оцінки ризику для здоров‘я. У зв‘язку з цим поряд з переглядом ГДК окремих пріоритетних хімічних забруднень необхідна підготовка та видання українського Керівництва з оцінки канцерогенних ризиків з включенням в нього кількісних значень канцерогенних потенціалів та цільових концентрацій, що базуються на ризику для здоров‘я .Слід сказати, що методологія оцінки канцерогенних ризиків, хоча і потребує свого подальшого наукового вдосконалення, у той же час є достатньо потужним інструментом для характеристики якості навколишнього середовища та її можливого впливу на здоров‘я людини, встановлення пріоритетності та оцінки ефективності профілактичних заходів, що плануються та/або здійснюються. Разом з тим, ми вважаємо, що для більш достовірної оцінки одиничного ризику (UR) та фактору канцерогенного потенціалу (фактору нахилу залежності доза-ефект) (CPS) та концентрацій, що базуються на ризику (RBC) (концентрації хімічної речовини у об‘єкті навколишнього середовища, потенційно пов‘язані з певним ризиком ) для нашої країни обов‘язково потрібно враховувати метеорологічні, геохімічні та гідрогеологічні характеристики (середня температура повічря, глибина залягання грунтових вод та прикореневої зони грунту, швидкість та спрямування вітру та таке ін.), характерні саме для нашого регіону; ретельного аналізу потребують розрахункові рівняння, що використовуються для прогнозу невідомих фізикохімічних та кінетичних характеристик, а також резорбцію канцерогенних речовин через шкіру. Такі процедури будуть сприяти можливості створенню більш достовірної оцінки ризику за існуючих на даній території номативів.
Розділ 3. Сучасний стан проблеми профілактики онкозахворювань.
3.1.Проблеми профілактики раку.
На сьогодні синтезовано понад 5 млн. хімічних речовин і сумішей, з яких 60 тис. знаходять своє практичне застосування. Щорічно розробляється від 500 до 1000 нових хімічних речовин з широкою перспективою застосування. Це зумовлює небезпечність виникнення безпосередніх і віддалених ефектів хімічного впливу. Усунення можливого несприятливого впливу хімічних речовин на людину та навколишнє середовище досягається профілактичною роботою органів та установ державного санітарного нагляду, яка грунтується на токсикологічному експерименті та клініко-гігієнічних (епідеміологічних) дослідженнях.
Профілактика раку- це усунення причин виникнення злоякісних новоутворень.
Учені вважають, , що рак можна у значному проценті випадків попередити.
Теоретично найбільш розроблена та широко застосовується на практиці гігієнічна профілактика. Її суть полягає у захисті організму від канцерогенних забруднень оточуючого середовища. Біохімічна профілактика ставить перед собою ціль розшифрувати природу раку та розробити методи, що перешкоджають його виникненню та розвитку. Видатний вітчизняний онколог Р.Є.Кавецький намітив декілька принципових можливостей у цьому напрямку: заміняти пошкоджені гени у пухлинних клітинах на нормальні, повертати клітини до висхідних функцій, щоб вони втрачали ознаки злоякісності і т. ін. Ця програма майбутнього уже зараз набуває свої реальні обриси.
Ось декотрі біохімічні підходи, розроблені за останній час. Так, американський вчений Л. Ваттенберг прийшов до висновку, що багато сполук, що входять до складу овочів та фруктів, наприклад, флавони, підвищують ефективність ферментів, що знешкоджують бензопірен та інші канцерогенні сполуки. Аналогічний ефект здійснюють індоли, що знаходяться у декотрих овочах, наприклад, в брюсельській капусті. Їх включення у їжу сприяє виведенню канцерогенів з організму. Цьому ж сприяють і антиоксиданти- речовини, що перешкоджають окисленню жирів.
Оскільки канцерогени в організмі взаємодіють з ДНК та білками та сприяють росту пухлин, у дослідників виникла ідея пов‘язати їх та знешкодити, для чого використовувати природні сполуки, які або входять до складу тканин організму, або знаходяться у їжі. І дійсно, коли ці сполуки, наприклад, молочний білок- казеїн, фенольні антиоксиданти і т. ін., вводили тваринам разом з канцерогенами, то пухлини у них або не виникали взагалі, або з‘являлись значно рідше.
Важливу роль у боротьбі з раком відіграють декотрі вітаміни. Взаємозв‘язок між раком та низьким рівнем вітаміну А доведений тепер не лише для тварин, але й для людини. Дефіцит цього вітаміну порушує нормальну діяльність усієї імунної системи. Застосування вітаміну А при профілактичному лікуванні передракових станів порожнини рота, гортані, сечового міхура та піхви, вже давно дає хороші результати. Дослідження, що проводились під керівництвом доктора Р. Клаузнера з Національного інституту раку (Бетезда, США) і які продовжувалися цілих 12 років, показали, однак, що бета-каротинові добавки анітрохи не охороняють від раку легенів. Швейцарські дослідники винайшли, що у затятих курців у слизовій оболонці бронхів з‘являються передпухлинні зміни. Після того, як групі курців кожен день давали кожен день протягом 6 місяців таблетки, що вміщують похідні вітаміну А, ці зміни зникли, у той час як у бронхах тих, що просто покинули палити схожі зміни зберігались ще два роки.
За пониженої кислотності у шлунку з‘являються мікроорганізми, наприклад, геліобактер пілорі, що викликають запалення слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки, готуючи грунт для виникнення злоякісних пухлин. Вчені шукають такі комбінації ліків та вітамінів, що б покінчили з такими інфекціями. Онкологи вивчають профілактичну дію вітаміну Е та мікроелементів. Безсумнівно, що ліквідація дефіциту у організмі вітамінів А,С,Е підвищує його протипухлинну стійкість. У Аризонському університеті працює центр з вивчення харчових речовин, що попереджують розвиток раку.
Таким чином, експериментальні та клінічні спостереження переконуюче показують, що вже сьогодні можлива ефективна комплексна профілактика багатьох форм раку.
Роботи академіка Л.М.Шабада та його учнів показали, що хімічні канцерогенні речовини можуть бути присутніми у забрудненому повітрі, воді, оселі. Таким чином, проблема гігієнічної профілактики злоякісних пухлин найтіснішим чином переплітається з проблемою захисту оточуючого середовища. Незважаючи на те, що умови гігієни праці на більшості шкідливих виробництв усюди змінилися на краще, з‘явились нові загрозливі фактори, пов‘язані з постійним отруєнням оточуючого середовища. З великої кількості потенційних хімічний канцерогенів лише у відношенні тридцяти підтверджена безпосередня небезпека для людини. Розроблені методи оцінки канцерогенного ризику забруднення оточуючого середовища та їх гранично допустимі концентрації у повітрі та у водоймах. Вчених цікавлять не лише джерела утворення канцерогенів, але й шляхи їх знешкодження, кругообіг у природі. На основі таких досліджень можуть проводитись великі заходи у державних масштабах, зокрема, раціональне планування забудов, окремих будинків, регулювання роботи підприємств, контроль за викидами відходів у воду та атмосферу. Щоб захистити водний та повітряний басейн від забруднення, важливо вдосконалювати технології, переводити промисловість на замкнені цикли.
Боротьба з забрудненням навколишнього середовища канцерогенними домішками включає комплекс різноманітних заходів, спрямованих як на ізоляцію цього середовища від попадання в нього промислових шкідливостей, так і на знешкодження та видалення забруднень, що вже надійшли у навколишнє середовище. Тут необхідно відмітити перед усе, що саме у останні роки спостерігається плідна співпраця онкологів та гігієністів; введення заходів профілактики канцерогенних шкідливостей у систему загальногігієнічних заходів набуло практичного значення [55]. Видається досить цікавою, наприклад, можливість зменшення вмісту канцерогенних продуктів через регламентування вмісту канцерогенів у виробничому середовищі, що є діючим напрямком у профілактиці раку, зокрема в умовах виробництва.; певну обробку палива, заміну режиму згоряння палива [39]; заміну вмісту канцерогенів у вихлопних газах автомашин при зміні способу запалення [39]; руйнування канцерогенних продуктів, що є у маслах, опромінення останніх ультрафіолетовим світлом [41]; застосування різних систем фільтрів, що утримують канцерогенні продукти на фабриках та заводах, водопровідних станціях; очистку вихлопних газів автомашин [52] та інших двигунів (що працюють на рідкому нафтовому та твердому паливі), нарешті використання мілких фільтрів, що застосовуються для очистки диму сигарет; затримку та екстракцію канцерогенів з восків, що йдуть на пакування продуктів харчування [54]; через вдосконалення методології гігієнічного нормування факторів навколишнього середовища з урахуванням їх комбінованої та комплексної дії на організм [65] та його дотримання.
Також велике значення має озеленення міст. За даними вчених, існують породи дерев, наприклад, ялина, здатних вилучати з грунту канцерогенні речовини, навіть такі активні, як бензпірен, нітрозосполуки, розкладати їх та використовувати у процесі власного обміну речовин. Немає сумніву, що гігієнічна профілактика раку, пов‘язана з заходами з захисту організму від канцерогенних агентів, вже дає відчутні практичні результати.
Деякі аспекти індивідуальної схильності до раку у світлі задач онкологічної профілактики.
Метаболізм (біотрансформація) сторонніх сполук (ксенобіотиків) здійснюєтья тим ж шляхом, якими біотрансформуються природні для організму речовини. Потрапляючи в організм, нові класи хімічних сполук, з якими організм раніше ніколи не зустрічався, включаються в уже сформовані біохімічні реакції, вироблені в процесі філогенезу. Процеси біотрансформації спрямовані в основному на знешкодження (детоксикацію) отрут і є одним із захисно-пристосувальних механізмів, які врівноважують взаємовідносини організму з навколишнім середовищем.
Метаболізм сторонніх речовин здійснюється шляхом окиснення, відновлення, гідролізу, синтетичних реакцій, внаслідок чого утворюються лише токсичні полярні водорозчинні речовини, які виділяються з організму з сечею.
В окремих випадках можливе утворення сполук, які більш токсичні порівняно з вихідними. Це явище називається летальним синтезом.
Основним органом, який метаболізує шкідливі хімічні речовини, є печінка, хоча здатність до детоксикації властива також ниркам, стінкам шлунку та кишок, легеням та іншим органам та тканинам. Безпосереднім місцем знешкодження сторонніх речовин є клітинні органоїди, зокрема ендоплазматичний ретикулум, який містить мікросомальні ферменти, що спонукають реакції біотрансформації.
Схема 5
Шляхи надходження (абсорбції), розподілу та виведення токсичних хімічних речовин.
Секреція потом, молоком, слиною та сльозами Видихуване повітря Сеча Фекалії
Залози потові, молочні Легені Проковтування Нігті Кров, лімфа Волосся Жир Міжклітинна рідина Травневий канал Ніс або рот Абсорбція через шкіру Вдихування М?які тканини Сечовий міхур Жовч Ентерогенетична циркуляція Печінка Кістки Легені Нирки Шкіра Органи Рот
Однак, будучи другою за важливістю причиною смерті дорослої людини, рак та інші злоякісні новоутворення (ЗН) усе ж відносяться до захворювань, що вражають лише невелику частину населення, і навіть в умовах інтенсивного канцерогенного впливу, характерного для декотрих галузей виробництва, істотно підвищений ризик розвитку НЗ реалізується лише у окремих осіб. Аналіз багатьох онкоепідеміологічних досліджень у області професійного раку свідчить про те, що така вибірковість ураження, як при ряді інших хронічних професійних захворюваннях, у значній мірі визначається реальними кількісними відмінностями. Разом з тим, навіть при максимальних експозиціях переважна кількість робочих не захворює раком, у той час як навіть при істотно менших впливах вірогідність його розвитку значно вища, ніж у неекспонованих, тобто особи, для котрих таке знижене навантаження видається, нажаль, ефективним.
При цьому виникає думка про важливе значення індивідуальної схильності до ЗН, обумовленої тими або іншими біологічними характеристиками організму, включаючи генетичні особливості організму, або фактори середовища, включаючи шкідливі звички, умови харчування, фонові незлоякісні захворювання і т. ін.
Виявлення основних факторів індивідуальної схильності дало б можливість виявити осіб, що є особливо схильними (або навпаки, особливо стійкими) до розвитку злоякісних новоутворень, що може стати основою для цілеспрямованого планування медико-біологічної профілактики раку у якості важливого доповнення до технічних заходів профілактики . Зокрема, це зробило б можливою відповідну професійну орієнтацію, професійні рекомендації по корекції способу життя, концентрацію зусиль онкологів на ранній діагностиці ЗН у першу чергу у осіб з підвищеною вірогідністю захворювання, а також проведення різноманітних оздоровчих заходів перед усім у групі особливо підвищеного онкологічного ризику.
Слід виділити декотрі істотні особливості схильності до ЗН порівняно з декотрими професійними захворюваннями.
Перша особливість пов’язана з тим, що рак, індукований впливом будь-якого професійного фактору, не відрізняється від свого “двійника”, що розвинувся під впливом інших екзогенних факторів (наприклад, паління) або спонтанно. Це означає, що при аналізі індивідуальних особливостей тих, хто захворів раком, ми маємо справу з особою, у котрої професійна етіологія хвороби лише більш або менш вірогідна. Таким чином, отримана інформація не обов‘язково характеризує фактори схильності до розвитку саме того ЗН, що пов‘язане з впливом канцерогену, що нас цікавить.
З цими труднощами пов‘язане принципово важливе питання про те, що саме потрібно виявити та що грає вирішальну роль: індивідуальна чутливість до дії конкретного канцерогену або ж схильність клітин даного організму до малігнізації під впливом багатьох або навіть будь-яких потенційно канцерогенних стимулів. У першому випадку можна подумати про індивідуальні відмінності фізіологічних та біологічних механізмів, що контролюють токсикокінетику канцерогенної речовини, тобто можливість утворення критичної концентрації його в клітині-мішені за заданих умов експозиції, а також метаболічну детоксикацію, або, навпаки, метаболічну активацію цієї речовини, тобто біотрансфармацію його в продукт, що безпосередньо має канцерогенну активність. У другому випадку можна припустити ті або інші особливості молекулярних механізмів репресії онкогенів, репарації пошкодженої ДНК і т. ін.
Відмінність механізмів не може не означати принципової відмінності факторів індивідуальної схильності. Якщо у першому випадку основну роль повинні грати фактори, більш або менш специфічні для чутливості до певного канцерогену або групі канцерогенів, то у другому- фактори загальні для усіх раків або, можливо, для раків певних органів, незалежно від фактору, що їх індукує. Так, N-гідроксилювання є, за певними даними, основним ланцюгом метаболічної активації ароматичних амінів, що викликають розвиток раку сечового міхура, у той час, як ацетилювання- найістотнішим ланцюгом метаболічної детоксикації. Є дані про те, що фенотип “повільного ацетилятору” збільшує схильність до утворення цих пухлин, у тому числі професійних. Є підстави очікувати, що фенотип високої здатності до N-гідроксилювання грає також роль, що веде до схильності. У той же час немає особливих підстав пов‘язувати з цими метаболічними фенотипами відмінності сприйняття дії інших канцерогенів, що підлягають біотрансформації за іншим шляхом. Наприклад, у біотрансформації канцерогенних ПАВ ключову роль грає активність арилгідрокарбонгідроксилази, що вказує на можливий напрямок пошуку відповідного маркеру чутливості до їх дії.
Певні пухлини, що рідко зустрічаються, мають конкретні генетичні риси. Однак, для таких пухлин, як рак легень, шлунку, шкіри, грудної залози ..., що дають найбільшу частину випадків ЗН та більшість з котрих є важливими також у структурі виробничо-обумовленої онкологічної захворюваності, значно більш важливим є питання чи залежить ризик їх виникнення від широко розповсюджених варіантів “нормального” фенотипу людини. Маркерами таких варіантів можуть бути, наприклад, групи крові, антигени тканинної гістосумісності HLA або характеристика дерматогліфів. Така робота була проведена на базі Науково-інженерного центру екологічної безпеки Уральського відділення РАН [24]. Отримані ними дані свідчать про те, що: 1)між хворими на рак легень або шлунку промислового міста та не хворими раком жителями того ж міста (при вирівнюванні груп за статтю, віком, національністю, шкідливими звичками та професією) існують певні генетичні відмінності; 2)показано, що розпізнавання цих відмінностей з ціллю прогностичної вірогідності онкологічного захворювання більш надійне за особливостями дерматогліфіки, ніж за антигенами системи HLA. Але результатів такого типу існує ще дуже мало, тому не можна використовувати такі судження як певний постулат.
Висновки.
Узагальнюючи усе вище сказане, слід зазначити, що детальний аналіз літературних джерел з даної проблеми та оцінка ситуації з різних питань та сторін даної проблеми у світі та на Україні вказує на те, що на сьогодення надзвичайно актуальним є дослідження канцерогенної дії потенційно-токсичних хімічних речовин, засобів та заходів щодо її профілактики.
Особливої уваги людство приділяє знаходженню адекватних швидких та порівняно недорогих шляхів виявлення хімічних речовин, що мають канцерогенні властивості; встановленню адекватних ГДК та ГДД для канцерогенних сполук, що будуть враховувати природно-кліматичні та промислово-економічні властивості відповідних регіонів; намагається вирішити нові проблеми розгляду підходів до нормування хімічних забрудників навколишнього середовища з точки зору медичної екології; вивчає сумарне навантаження на організм канцерогенних та неканцерогенних агентів навколишнього середовища і перед усе хімічних сполук, що модифікують процес канцерогенезу. На даному історичному етапі виявляється доцільним вести подальші широкі дослідження, що будуть розвивати ці напрямки.
Виявлення основних факторів індивідуальної схильності (як вже зазначалось вище) дає можливість виявити осіб, що є особливо схильними (або навпаки, особливо стійкими) до розвитку злоякісних новоутворень, що може стати основою для цілеспрямованого планування медико-біологічної профілактики раку у якості важливого доповнення до технічних заходів профілактики [24].
Серед проблем, що постали зараз перед фахівцями з вирішення проблем професійного раку на Україні , основними слід вважати:
- удосконалення обліку та реєстрації випадків злоякісних новоутворень з урахуванням канцерогенонебезпечних технологій та хімічних канцерогенів;
- встановлення критеріїв ранжування підприємств основних галузей народного господарства з позицій їх канцерогенної небезпечності;
- розробку науково обгрунтованих рекомендацій по удосконаленню профілактичних медичних оглядів робітників онконебезпечних виробництв та інших заходів профілактики професійного раку з урахуванням рівнів канцерогенного ризику.
Для цього слід проводити. вивчення сучасного стану проблеми професійного раку у населення України; розробити з урахуванням міжнародного досвіду науково обгрунтований перелік онконебезпечних виробництв та професій;. розробити клінічні та епідеміологічні критерії для вдосконалення переліку професійних онкологічних захворювань; розробити та спробувати спільно з національним канцер-реєстром систему виявлення та реєстрації професійного раку; провести оцінку умов праці як факторів ризику виникнення злоякісних пухлин для обгрунтування заходів первинної профілактики професійного раку.
Список використаної літератури.
Бабенко Г. Металоканцерогенез та металотерапія раку // Медична газета.- серпень, 1994.- №25.-С.4
Беджер Г.М. Химические основы канцерогенной активности.-М.:Медицина,1966.-124с.
Боговский П.А. Модифицирующие факторы канцерогенеза и антиканцерогенеза. Направления и задачи исследования. 4 Всес. Съезд онкологов: тез. докл., Л., 1986.-С.422-424.
Вопросы гигиенического нормирования при изучении отдаленных последствий воздействия промышленных веществ / Под. Ред. И.А.Саноцкого.-М.:Медицина,1972.-190с.
Долл Р., Пито Р. Причины рака.- Киев,1984.-C.116-123.
Елизарова О.Н. Определение пороговых доз промышленных ядов при пероральном введении.-М.:Медицина,1971.-С.163-168
Ильин Л.А., Книжников В.А. Гигиенические проблемы радиационного и химического канцерогенеза. М.,1979.-С.20-33
Канцерогенные вещества в окружающей человека среде / Под. ред. Л.М.Шабада и А.П.Ильницкого.-Budapest,1979.-499с.
Конвенции и Рекомендации, принятые Международной конференцией труда с 1967 года.- Женева:международное бюро труда,1983.-С.113-116
Конвенции и Рекомендации, принятые Международной конференцией труда с 1967 года.- Женева:международное бюро труда,1983.-С.349-353
Корєва В.Кому найбільше загрожує канцероген? // Вісник НАН України.-1997.- №1-2.-С23-27
Косой Г.Х., Хесина А.Я. Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) в загрязнениях атмосферного воздуха крупного промышленного центра // Довкілля та здоров’я.-1997.-№2.-С.28-32
Курляндский Б.А., Невзорова И.К. Методика гигиенического регламентирования химических бластомогенов в различных средах // Гиг. и сан.-1978.-№9.-С.99-102
Литвиненко О.М. Гігієнічне значення утворення нітрозамінів з їх попередників в атмосферному повітрі // Довкілля та здоров’я.-1997.-№2.-С.36-38
Литвинов Н.Н., Воронин В.М., Казачков В.И. К характеристике анилина, нитрата свинца, четырёххлористого углерода и формальдегида как модификаторов химического бластомогенеза. Вопросы онкологии.-1984.-т.30.-№4.-С.56-60
Методические рекомендации экспериментальному обоснованию гигиенического регламентирования химических канцерогенных веществ / Москва: Минздрав СССР.-1985.-19с.
Методология и формат для обновления нормативов по качеству воздуха для Европы: Отчёт рабочей группы ВОЗ.-Копенгаген,1995.
Модификация химическими факторами окружающей среды бластомогенеза, индуцированного нитрозодиметиламином. Н.Н.Литвинов, В.И.Казачков, В.И.Воронин, В.С.Журков. Гигиена и санитария.-1983.-№3.-С.19-21.
Общая онкология: Руководство для врачей / Под ред. Н.П.Напалкова.-Л.:Медицина,1989.-648с.
Онкология. Словарь-справочник / И.В.Касьяненко, В.Г.Пинчук, Д.В.Мясоедов и др.-Киев:Наук.думка,1992.-264с.
Перелік речовин, продуктів, виробничих процесів, побутових та природніх факторів, канцерогенних для людини. Державний гігієнічний норматив.-К.,1997.
Перечень веществ, продуктов, производственных процессов, бытовых и природных факторов, канцерогенных для человека (ГН 1.1.029-95.Изд. офиц.).-М.,1995.
Перечень веществ, производственных процессов, бытовых и природных факторов, канцерогенных для человека (ГН 1.1.029-95. Изд. официальное).-М.,1995.
Ползик Е.В., Кацнельсон Б.А. Некоторые аспекты индивидуальной предрасположенности к раку в свете задач онкологической профилактики // Медицина труда и промышленная екология.-1993.-№5-6.-С38-40.
Проблема оценки канцерогенного риска воздействия химических загрязнений окружающей среды. С.М.Новиков, Г.И.Румянцев, З.И.Жолдакова и др.?? Гиг.и сан.1998-№1.-С.29-33.
Проблемы прогнозоривания химической нагрузки на организм человека. С.М.Новиков, В.В.Поройков, С.Н.Тертичников и др.//Гиг. и сан.-1995.-№1.-С.29-33.
Проблемы прогнозирования и оценки общей химической нагрузки на организм человека с применением компьютерных технологий.С.М. Новиков, З.И.Жолдакова, Г.И. Румянцев и др.// Гиг. и сан.-1997.-№4.-С.3-8.
Радионова Г. К., Лебедева Н.В., Жаворонок Л. Г. К проблеме прогнозирования инвалидности вследствие профессиональных заболеваний //Мед. труда и пром. Екология.-1995.-№10.-С.1-4.
Райхман Л.Г. Развитие канцерогенной ситуации. Изд. Рост-ГУ.1989.С.53
Руководство по краткосрочным тестам для выявления мутагенных и канцерогенных химических веществ.-Женева,1989.-212с.
Сердюк А.М., Янышева Н.Я., Черниченко И.А., Баленко Н.В. Закономерности модифицирующего влияния химических факторов окружающей среды на канцерогенез // Довкілля та здоров’я.-1997.-№2.-С.18-22
Смулевич В.Б. Важный этап в подходе к регламентированию канцерогенов // Медицина труда и промышленная екология.-1993.-№5-6.-С.41-43
Смулевич В.Б.,Соленова Л.Г. Производственные канцерогены и здоровье населения.??Гиг.и сан.-1997.-№4.-С.22-25.
Тимченко О.І. Мутагенез та антимутагенез: межі можливого відновлення від пошкоджень // Довкілля та здоров’я.-1996.-№1.-С34-36
Трахтенберг И.М., Коршун М.Н. Нормирование химических загрязнителей окружающей среды, гигиеническое, екологическое или еколого-гигиеническое // Актуальные проблемы медицинской екологии / Под.ред. В.А.Павлова, Л.В.Гербильского.-Днепропетровск,1995.-С.28-31
Федоренко З.П., Войкшнарас О.П., Гуселетова Н.В. Злоякісні новоутворення в Україні- динаміка, тенденції, прогноз // Довкілля та здоров’я.-1997.-№2.-С.4-7
Худорлей В.В. Эволюция, экология и рак. Экспериментальная онкология.-1993. Т.15, № 2.-С.3-10.
Чернышов С., Николаенко А., Кучмий И. На очереди- реформирование льготного пенсионного обеспечения // Человек и труд.-1994.-№4.-С.67-75.
Шабад Л.М. О циркуляции канцерогенов в окружающей среде.-М.:Медицина,1973.-368с.
Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ.-Л.:Медиицна,1978.-182с.
Bidault P. et all. Elimination of cancerogenic hydrocarbons from medicinal white oils. Fr.1.300,283, Aug. 3, 1962, Appl. June 21.-Vol 161.- 7p.
7-th Annual Report on Carcinogen. National Toxicology Prograam.-Washington,1994.
California Environmental Protection Agency. Criteria for Carcinogenes.- Sacrsmento,1994.
California Environmental Protection Agency’s Risk Assessment Practices, Policies, and Guidelines.-Sacrsmento,1996.
Carnevale F., Montesano R. Guidelines for Regulation and Haelth Advisories // Am. J. Industr. Med.-1987.-#11.-P.453-475
Chemikal Exposure Guidelines. Version 9. Santa Clara Center Occupational Safety and Health.- San Jose,1995.
Cooc W.A. The List of Regulated Potential Carcinogenes// Am. J. Industr.Hyg.Ass.-1989.-#50/-P.680-684
European Chemical Industry Ecology and Toxicilogy Centre.- A Guide to the Classification of Carcinogenes, Mutagenes and Teratogenes under the Sixth Amendement. Techn. Rep.#21.-Brussels,1986.
Health Effects Notebook for Hazadous. Air Pollutants.-Washington,1994.
IARC Monographs on carcinogenic risks to humams.-V.V. 1-53.-Lion,1972-1991
IARC Monographs the evaluation of carcinogenic risks to humams,Suppl.7,29-55.-Lion,1987
Kuehn M. Zentr. Biol. Aerosol. Forsch.,1961.-Vol 9.-P.431-447.
OSHA. Identification, Classification and Regulation of Potential Carcinogenes 20 CFR 1990, Chapter17, OSTP.1985. Chemical Carcinogen’s: A Review of the Science and its Associated Princsples //Fed. Reg.-1985.-Vol.50.-P.10372-10444.
Shubik et all. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1962, Suppl.,#4.-62 p.
Sula J. P. Cancer Protection // Neoplasma, 1963.-Vol 10,#6.-P.571-579.
Swanson G.M.Cancer Prevention in the Workplace and Natural Environment.// Canaer.- 1988.-Vol.62,#8.-P.1725-1746.
US.EPA. Health Effects Assassment Summary Tables (HEAST).-Cincinnati,1995.
US.EPA.Drinking Water Regulations and Health Advisories.-Washington,1996
US.EPA.Guidelines for Carcinogen Risk Assesssment // Fed.Reg.-1986.-Vol.51,#185.-P.33992-34003.
US.EPA.Guidlanes for Carcinogen Risk Assassment Draft.-Washington,1996.
US.EPA.Integrated Risk Information System (IRIS).-Cincinnati,1997.
US.EPA.IRIS Background document 2. EPA Approach for Assessing the Risks Associsted with Chronic exposure to Carcinogens.-Cincinnati,1997.
US.EPA.Methods for Derivation of Inhalation Reference Concentration and Application of Inhalation Dosimertry. EPA/600/8-90/966.-Washington, 1994.
US.EPA.Soil Screening Guidance. User’s Guide. Publ.-9356,4-23.-Washington,1996.
WHO. Air Quolity for Europe. WHO Regional Publ.#23.-Copenhagen.1987.
WHO. Guidelines for Drinking-Water Quality.2-nd Ed. Vol.1.Recommendations.Geneva,1993
Додатки
Короткострокові тести для виявлення мутагенних та канцерогенних хімічних речовин Таблиця 1
. Таблиця2
Сполуки і продукти, що виробляються і використовуються промисловістю, побутові і природні фактори з доведеною (група 1) канцерогенністю для людини ?21?
Примітки:
*-шлях надходження до організму:
1-інгаляційний; 2-пероральний; 3-нашкірний
**- в дужках-органи, в яких пухлини можуть виникати з меншою вірогідністю
***-шлях проникнення визначається регламентом застосування препарату.
Таблиця 3
Виробничі процеси, пов‘язані з небезпекою розвитку злоякісних новоутворень у працюючих, канцерогенність яких доведено *
Примітки: *-окрім наведених нижче до таких виробництв відносяться також ті виробництва, на яких в технологічному процесі використовуються та (чи) утворюються речовини і продукти, представлені у розділах 1 і 2 таблиці…
**-в дужках- органи, в яких пухлини можуть виникати з меншою вірогідністю
Таблиця 4
Відносний ризик розвитку злоякісних новоутворень у дітей у залежності від професійних факторів, що діють на батьків ?2?
Примітка. Показники статистичної значущості: одна зірочка-р?0,01, дві зірочки-р?0,05, три зірочки-р?0,1. У дужках- число випадків/число контролів.
Таблиця 5
Співвідношення між групами хімічних канцерогенів у різних класифікаціях
Примітка: Віднесення до груп 2А, 2В хімічних канцерогенів у різноманітних класифікаціях IARC наводиться у залежності від наявності (2А) або відсутності (2В) обмежених доказів для людини.
Таблиця 6
Канцерогені ризики на рівні існуючих ГДК у атмосферному повітрі населених пунктів
Примітка: тут і в табл.3: *-значення, що рекомендуються Каліфорнійською агенцією з охорони навколишнього середовища; у колонці “Група” наведені групи канцерогенних речовин за класифікаціями IARC/EPA; -дані відсутні; **- максимальна разова концентрація.
Таблиця 7
Канецерогенні ризики на рівні ГДК у воді водойм
Примітка: **-орієнтовний припустимий рівень впливу.
Таблиця 8
Канцерогенні ризики на рівні ГДК у повітрі робочої зони
Примітка: *-середньозмінна концентрація; - дані відсутні.
Таблиця 9
Розподіл канцерогенних ризиків на рівні ГДК
Таблиця 10
ПЕРЕЛІК СПОЛУК І ПРОДУКТІВ, КАНЦЕРОГЕННИХ І ВІРОГІДНО
КАНЦЕРОГЕННИХ ДЛЯ ЛЮДИНИ, ДЛЯ ЯКИХ ВСТАНОВЛЕНІ ГДК
Гранично допустимі рівні (ГДР) забруднення шкіри рук працюючих з шкідливими речовинами:
Бензол-0.05 мг/см2
о-Толуїдин-0,7 мг/см2
Гігієнічні регламенти для повітря жилих приміщень:
Радон: у нових будинках, які споруджуються-не більше як 100 Бк/м3
для існуючих будинків -не більше як 200 Бк/м3
Формальдегід-0.01 мг/м3
Примітки: *-у числівнику максимальна разова ГДК, у знаменнику-середньозмінна або середньодобова ГДК;
**-ПРЗ- повітря робочої зони;
ПНМ- повітря населених місць;
Вода- вода джерел господарсько-питного водозабезпечення;
***-діапазон концентрацій в залежності від продукту харчування
