АНТИДЕПРЕССАНТЫ: НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ Как новый класс психоактивных веществ антидепрессанты появились в конце 50-х годов, когда швейцарский психиатр R.Kuhn впервые сообщил о терапевтическом эффекте имипрамина, наблюдавшемся у депрессивных больных. Препарат, являющийся трициклическим производным иминодибензила, первоначально рассматривался как структурный аналог аминазина, однако он не показал какого-либо нейролептического эффекта. Несколько ранее появились данные о том, что противотуберкулезный препарат "Ипрониазид" оказывает благоприятное влияние на настроение, причем этот эффект не связан со специфическим противомикробным действием вещества. Таким образом, в распоряжении психиатров оказалось сразу два химически несходных между собой психотропных препарата с антидепрессивным действием. Следует отметить, что появление антидепрессантов совпало по времени с интенсивным развитием функциональной нейрохимии и фармакологии нейромедиаторов мозга, прежде всего моноаминов, т.е. норадреналина (НА), и незадолго до того открытых дофамина и серотонина. Было также показано, что резерпин способен вызывать седативный эффект, напоминающий состояние психической депрессии, который хорошо коррелировал с истощением депо моноаминов в организме, в том числе в специфических структурах головного мозга. Клиницисты, применявшие резерпин для лечения артериальной гипертонии, у 15% больных наблюдали развитие симптомов психической депрессии. На основе этих данных возникли первые гипотезы о возможных механизмах действия антидепрессантов. Имипрамин стал рассматриваться как ингибитор обратного захвата моноаминовых нейромедиаторов, ипрониазид и его аналоги – как ингибиторы моноаминоксидазы, фермента, ответственного за метаболическую деградацию норадреналина, дофамина и серотонина. Оба воздействия влекут за собой усиление нейромедиаторной функции указанных моноаминов, что, как предполагалось, и лежит в основе антидепрессивного эффекта указанных веществ. Одновременно начались интенсивные поиски биохимических маркеров депрессий. Вслед за этими первыми открытиями начались, с одной стороны, интенсивные поиски новых активных соединений с антидепрессивной активностью и с другой – глубокие исследования по нейрохимии депрессий и изучению возможных механизмов действия антидепрессантов. Поскольку ранние гипотезы о механизме действия антидепрессантов базировались на убедительных экспериментальных данных, они не утратили своего значения и в настоящее время. Удалось обнаружить целый ряд нейрохимических изменений в характеристиках нейромедиаторных систем мозга у депрессивных больных. Важные результаты были получены при посмертном исследовании мозга больных депрессией. Так, были подробно описаны изменения таких характеристик системы нейромедиаторов-моноаминов, как содержание этих веществ в структурах мозга, плотность соответствующих рецепторов, их функциональная активность, параметры радиорецепторного связывания специфических лигандов с мембранами тромбоцитов и лейкоцитов, концентрация метаболитов моноаминов в ликворе, нейроэндокринные и другие показатели. Некоторые из этих характеристик стали использовать при оценке тяжести депрессии, характера ее течения, эффективности терапии антидепрессантами. В настоящее время в практической медицине используется большое число антидепрессантов разного химического строения, отличающихся между собой по фармакологическому и нейрохимическому профилю, особенностям клинического применения. Согласно некоторым оценкам в 1997 г. на разных стадиях изучения находилось не менее 125 препаратов с антидепрессивной активностью, причем поиск новых перспективных соединений продолжается. Следует иметь в виду, что около 30% больных оказываются резистентными к терапии антидепрессантами, что постоянно стимулирует поиск новых препаратов этого класса. Таблица 1. Классификация современных антидепрессантов 1. Трициклические (классические) антидепрессанты (ТЦА) и родственные им соединения Представители: имипрамин, дезипрамин, амитриптилин, пиразидол Механизм действия: неселективное угнетение обратного захвата НА и серотонина (5-HT) нервными окончаниями соответствующих структур мозга, обратимое ингибирование моноаминооксидазы - МАО (пиразидол) 2. Селективные ингибиторы обратного захвата НА и серотонина (СИОЗНС) Представители: венлафаксин, милнаципран Механизм действия: избирательное угнетение обратного захвата НА и серотонина нервными окончаниями 3. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) Представители: флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам, кломипрамин и др. Механизм действия: избирательное угнетение обратного захвата серотонина нервными окончаниями 4. Ингибиторы моноаминоксидазы а) необратимые Представители: фенелзин, транилципромин б) обратимые Представители: моклобемид, пиразидол 5. Активаторы обратного захвата серотонина Представитель: тианептин (синоним - коаксил) 6. Антидепрессанты с рецепторным механизмом действия Представители: Миансерин - антагонист альфа2-адренорецепторов и 5-HT постсинаптических рецепторов серотонина Нафазодон - блокирует постсинаптические серотониновые рецепторы 5-HT 2 -типа, проявляет умеренный аффинитет к мембранному транспортеру серотонина Миртазапин - а) блокирует пресинаптические альфа2-адренорецепторы, угнетающие высвобождение серотонина, в результате чего серотонинергическая нейропередача усиливается; б) блокирует постсинаптические 5-HT 2 - и 5-HT 3 -рецепторы, что ведет к модуляции серотонинергической нейропередачи Таблица 2. Избирательность сродства антидепрессантов к специфическим мембранным переносчикам нейромедиаторов-моноаминов Антидепрессанты 50% ингибиторная концентрация (мкМ)
5-НТ НА ДА
Трициклические
имипрамин 0,5 0,2 8,7
дезипрамин 0,2 0,03 50,0
амитриптилин 0,49 0,05 4,0
хломипрамин 0,04 0,3 12,0
Нетрициклические
номифензин 12,0 0,03 0,14
мапротилин 30,0 0,08 -
циталопрам 0,014 32,0 -
флуоксетин 0,06 10,0 -
зимелидин 0,24 2,7 12,0
Таблица 3. Активность некоторых антидепрессантов по угнетению обратного захвата серотонина в сравнении с их средними терапевтическими дозами в клинике (по BE.Leonard. Fundamentals of Psychopharmacology, Wiley, 1997) Антидепрессант Активность Средняя
in vitro IC50(мкМ) in vivo доза (мг/кг) терапевтическая доза (мг в день)
Пароксетин 0,01 1,9 20-50
Сертралин 0,06 2,9 50-200
Флуоксетин 0,27 7,0 20-40
Флувоксамин 0,54 7,4 100-200
Кломипрамин 0,10 17,0 75-150
Имипрамин 0,81 30,0 75-150
Амитриптилин 1,20 30,0 75-150
Таблица 4. Побочные эффекты ТЦА • Антихолинергические: сухость во рту, нечеткость зрения, затрудненное мочеиспускание, запоры, нарушения памяти, обострение краеугольной глаукомы • Антигистаминные: седативный эффект, увеличение массы тела • Антагонизм альфа-адренорецепторов: ортостатическая гипотензия • Сердечно-сосудистые эффекты: синусовая тахикардия, аритмии, замедление проводимости миокарда, внезапная смерть • Прочие: половая дисфункция, нарушение когнитивных и психомоторных процессов, судорожные состояния Общая характеристика и классификация антидепрессантов Современная классификация антидепрессантов, основанная на особенностях механизма их действия, фармакологического и нейрохимического профиля, принятая в экспериментальной и клинической психофармакологии, представлена в табл. 1 . Наряду с трициклическими (классическими) антидепрессантами в настоящее время широкое применение находят препараты разного химического строения. Для антидепрессантов разных групп, отличающихся по химической структуре, характерна различная степень селективности сродства к мембранным транспортерам моноаминов – НА, серотонина, дофамина (ДА), а также к отдельным рецепторам. Количественной характеристикой сродства (аффинитета) препарата к тому или иному макромолекулярному комплексу, т.е. рецептору или транспортному белку, является величина IC50, представляющая собой 50% ингибиторную концентрацию данного вещества. Характеристики сродства для ряда антидепрессантов представлены в табл. 2. Из приведенных данных видно, что группа классических антидепрессантов (ТЦА) отличается значительной неоднородностью сродства к отдельным моноаминовым транспортерам. Так, имипрамин , обладая практически одинаковым аффинитетом к переносчикам 5-НТ и НА, проявляет значительно меньшее сродство к системе захвата ДА. Дезипрамин , как и амитриптилин, обладает более высоким сродством к переносчику НА. Обращает на себя внимание высокая степень селективности хломипрамина (близкий структурный аналог имипрамина) по отношению к процессу захвата 5-HT. По существу этот препарат можно рассматривать как первый представитель СИОЗС. Для группы в целом характерно низкое сродство к переносчику ДА. Близки к хломипрамину по активности и избирательности сродства к переносчику серотонина циталопрам и флуоксетин , а также пароксетин и сертралин (в табл. 2 не представлены), относящиеся к группе СИОЗС. Эти вещества мало влияют
